Атезолизумаб+бевацизумаб+SBRT при неоперабельной ГЦК

Критерии включения:

• Участники должны иметь диагноз гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), который считается непригодным для хирургической резекции, трансплантации или радиочастотной абляции (РЧА). У участников может быть до 5 поражений с общим максимальным размером опухоли < 20 см, и ни одно поражение > 15 см. Диагноз может быть подтвержден как минимум 1 из перечисленных ниже критериев:

  • Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз ГЦК в течение 180 дней до регистрации в исследовании.
  • По крайней мере, 1 солидное поражение печени или сосудистый опухолевый тромб (с вовлечением воротной вены, нижней полой вены и/или печеночной вены) > 1 см с артериальным усилением и отсроченным вымыванием на многофазной КТ или МРТ. Рентгенологическая оценка должна быть проведена в течение 28 дней до регистрации в исследовании.
  • Усиление сосудистого тромбоза, демонстрирующее артериальное усиление и отсроченное вымывание многофазной МРТ. Рентгенологическая оценка должна быть проведена в течение 30 дней до регистрации в исследовании.
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть записан для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥20 мм (≥2 см) по рентген грудной клетки или ≥10 мм (≥1 см) с помощью КТ, МРТ или штангенциркуля при клиническом обследовании. См. Раздел 12 (Измерение эффекта) для оценки измеримого заболевания.
• Допускается небольшое внепеченочное заболевание, определяемое как
• Участники могли пройти трансартериальную химиоэмболизацию (ТАХЭ) или шарики с лекарственным покрытием (ДЭБ). Перед началом исследуемого лечения требуется 2-недельный (14-дневный) период вымывания.
• Возраст ≥18 лет на момент подписания документа об информированном согласии.
• Состояние производительности ECOG 0-1.
• Чайлд-Пью Функция печени в течение 7 дней после регистрации в исследовании.
• Рак печени в Барселонской клинике (BCLC) на промежуточной (B) или продвинутой (C) стадии в течение 7 дней после регистрации в исследовании.
• Нет признаков значимой портальной гипертензии.

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как это определено следующими лабораторными результатами, полученными в течение 7 дней до регистрации в исследовании:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • абсолютное количество лимфоцитов ≥500/мкл
  • тромбоциты ≥75 000/мкл без переливания
  • гемоглобин ≥9 г/дл, переливание крови соответствует этому критерию
  • общий билирубин ≤ 3 × установленный верхний предел нормы (ВГН)
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × ВГН учреждения
  • щелочная фосфатаза (ЩФ)
  • креатинин ≤ 1,5 × ВГН учреждения ИЛИ
  • расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин/1,73 м2 (по формуле Кокрофта-Голта)
  • сывороточный альбумин ≥2,8 г/дл
  • МНО или АЧТВ ≤2 × ВГН в стационаре для участников, не получающих терапевтических антикоагулянтов
  • Тест-полоска для мочи на протеинурию
• Разрешение любой острой, клинически значимой токсичности, связанной с лечением, от предшествующей терапии до степени ≤ 1 до включения в исследование, за исключением алопеции.
• Неизвестная ВИЧ-инфекция.

• Документально подтвержденный вирусологический статус вируса гепатита В (ВГВ), подтвержденный скрининговым серологическим тестом на ВГВ в течение 28 дней до регистрации в исследовании.

  • Для участников с признаками хронической инфекции ВГВ вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
  • Для участников с активным ВГВ, ДНК ВГВ
• Документально подтвержденный вирусологический статус вируса гепатита С (ВГС), подтвержденный скрининговым серологическим тестом на ВГС в течение 28 дней до регистрации в исследовании.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны дать согласие на использование соответствующего(их) метода(ов) контрацепции во избежание беременности в период лечения и в течение не менее 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба или 6 месяцев после приема последней дозы бевацизумаба. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия, или гистерэктомия).
• WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 14 дней до регистрации в исследовании.
• Женщины не должны кормить грудью.
• Мужчины, ведущие активную половую жизнь с WOCBP, должны дать согласие на использование любого метода контрацепции с частотой неудач менее 1% в год в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы бевацизумаба. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Предыдущая системная терапия
• Не допускается предварительное облучение области печени, приводящее к избыточным дозам на нормальные ткани из-за перекрытия полей РТ. Лучевая терапия в течение 28 дней и лучевая терапия органов брюшной полости/таза в течение 60 дней до начала исследуемого лечения запрещены. Исключение для паллиативной лучевой терапии поражений костей в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.
• Предшествующая селективная внутренняя лучевая терапия (SIRT) или терапия иттрием печеночной артерии в любое время.
• Прямое распространение опухоли в желудок, двенадцатиперстную кишку, тонкую или толстую кишку.
• Внепеченочные метастазы или злокачественные узлы (с типичными признаками ГЦР) > 2 см в сумме максимальных диаметров (например, наличие одного метастатического лимфатического узла размером 2,4 см или двух поражений легких размером 1,2 см).
• Известный фиброламеллярный ГЦК, саркоматоидный ГЦК или бифенотипический ГЦК.
• Лептомингеальная болезнь в анамнезе.
• желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до регистрации в исследовании.
• Метастатическое заболевание, поражающее крупные дыхательные пути или кровеносные сосуды, или центрально расположенные опухолевые массы средостения (

• Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

    • Сыпь должна покрывать < 10% поверхности тела.
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
• Активный туберкулез.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
• Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризму аорты, требующую хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Обширные хирургические вмешательства, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала исследуемого лечения не допускаются. Абдоминальные операции, абдоминальные вмешательства или серьезные травмы живота в течение 60 дней до начала исследуемого лечения не допускаются. Участники, которые не оправились от побочных эффектов любой такой процедуры, не имеют права на участие. Ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры во время исследования должно пересмотреть вопрос о включении в исследование.
• Злокачественное новообразование, отличное от ГЦК, в анамнезе в течение 5 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 90%), такие как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, поверхностный рак мочевого пузыря, немеланомная карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
• Предшествующий аллогенный стволовой вызов или трансплантация паренхиматозных органов.
• Клинически значимое кровотечение или риск свертывания крови, требующие лечения.
• Кровохарканье в анамнезе (≥2,5 мл ярко-красной крови за эпизод) в течение 1 месяца до начала исследуемого лечения.
• Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии).
• Текущее или недавнее (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения) применение полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических (в отличие от профилактических) целях. Профилактическая антикоагулянтная терапия для проходимости венозного доступа разрешена при условии, что действие препаратов приводит к МНО.
• Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, в течение 3 дней до первой дозы бевацизумаба.
• Наличие в анамнезе абдоминального или трахеопищеводного свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• История кишечной непроходимости и/или клинических признаков или симптомов желудочно-кишечной непроходимости, включая субокклюзионную болезнь, связанную с основным заболеванием или потребностью в рутинной парентеральной гидратации, парентеральном питании или кормлении через зонд в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения. Участники с признаками/симптомами суб-/окклюзионного синдрома/кишечной непроходимости на момент постановки первоначального диагноза могут быть включены в исследование, если они получили радикальное (хирургическое) лечение для устранения симптомов.
• Интраабдоминальный воспалительный процесс в анамнезе в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, язвенную болезнь, дивертикулит или колит.
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, активный геморрагический диатез или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или поставить под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или в ожидании потребности в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist.) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются.
• История тяжелых анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
• Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту атезолизумаба или бевацизумаба.
• Пациенты с нелеченным или не полностью вылеченным варикозным расширением вен с кровотечением или высоким риском кровотечения. Пациенты должны пройти эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), и все размеры варикозного расширения вен (от малого до большого) должны быть оценены и пролечены в соответствии с местными стандартами медицинской помощи до регистрации в исследовании. Пациентам, перенесшим ФГДС в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, не нужно повторять процедуру.
• Умеренный или тяжелый асцит.
• Наличие свободного воздуха в брюшной полости, не объясненное парацентезом или недавним хирургическим вмешательством.
• Серьезная, незаживающая или растрескивающаяся рана, активная язва или невылеченный перелом кости.
• История печеночной энцефалопатии.
• Активная коинфекция HBV и HCV. Участники с историей инфекции ВГС, но с отрицательным результатом ПЦР на РНК ВГС, будут считаться не инфицированными ВГС.
• Известный анамнез ВИЧ-инфекции.

• Симптоматические, нелеченные или активно прогрессирующие метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Бессимптомные пациенты с впервые обнаруженными при скрининге метастазами в ЦНС имеют право на участие в исследовании после лучевой терапии или хирургического вмешательства, при этом нет необходимости повторять скрининговое сканирование головного мозга. Бессимптомные пациенты с пролеченными поражениями ЦНС имеют право на участие, при условии соблюдения всех следующих критериев:

  • Поддающееся измерению заболевание, согласно RECIST v1.1, должно присутствовать за пределами ЦНС.
  • У участника нет истории внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг.
  • Метастазы ограничены мозжечком или супратенториальной областью (т. отсутствие метастазов в средний мозг, мост, продолговатый или спинной мозг).
  • Нет доказательств промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и началом исследуемого лечения.
  • Участник не проходил стереотаксическую лучевую терапию в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, лучевую терапию всего головного мозга в течение 14 дней до начала исследуемого лечения, нейрохирургическую резекцию в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Текущее или недавнее (в течение 10 дней после первой дозы исследуемого лечения) применение аспирина (>325 мг/сут) или лечение дипирамидолом, тиклопидином, клопидогрелом и цилостазолом.
• Длительное ежедневное лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), за исключением ежедневного приема аспирина 81 мг. Время от времени допускается использование НПВП для симптоматического облегчения таких заболеваний, как головная боль или лихорадка.

• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Участники, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме при включении в исследование.

  • Симптоматические поражения (например, костные метастазы или метастазы, вызывающие защемление нерва, поддающиеся паллиативной лучевой терапии, должны быть пролечены до включения в исследование. Пациенты должны быть восстановлены от последствий радиации. Минимальный восстановительный период не установлен.)
  • Бессимптомные метастатические поражения, которые могут вызвать функциональный дефицит или непреодолимую боль с дальнейшим ростом (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), следует рассматривать для локо-регионарной терапии, если это целесообразно, до включения в исследование.
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще). Участники с постоянными катетерами (например, PleurX®) разрешены.
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)
• Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-α агенты) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время лечение в рамках исследования, за следующими исключениями:

  • Участники, получавшие системные иммунодепрессанты в малых дозах или однократно импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, 48 часов кортикостероидов при аллергии на контраст) подходят для исследования.
  • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астмы, или низкие дозы кортикостероидов для лечения ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности.
• Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление (АД) ≥150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.), на основании в среднем ≥ 3 показателей АД на ≥ 2 сеансах. Допустима антигипертензивная терапия для достижения этих показателей.
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.