切除不能HCCにおけるアテゾリズマブ+ベバシズマブ+SBRT

包含基準:

• 参加者は、外科的切除、移植、またはラジオ波焼灼術 (RFA) に不適切とみなされる肝細胞癌 (HCC) の診断を受けている必要があります。 参加者は、合計最大腫瘍寸法が 20 cm 未満の最大 5 つの病変を持つことができ、15 cm を超える病変は 1 つもありません。 診断は、以下にリストされている少なくとも 1 つの基準によって確認される場合があります。

  • -研究登録前の180日以内に組織学的または細胞学的に証明されたHCCの診断。
  • -少なくとも1つの充実性肝病変または血管腫瘍血栓（門脈、IVC、および/または肝静脈を含む）> 1 cm、動脈造影および多相CTまたはMRIでのウォッシュアウトの遅延。 放射線画像評価は、研究登録前の28日以内に行われなければなりません。
  • 血管血栓症の増強は、動脈増強と多相性 MRI の遅延ウォッシュアウトを示しています。 放射線画像評価は、研究登録前の30日以内に行われなければなりません。
• -参加者は、測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも1つの次元で正確に測定できる少なくとも1つの病変として定義されます（非結節性病変の場合は記録される最長直径、結節性病変の場合は短軸）。胸部 X 線または臨床検査による CT スキャン、MRI、またはノギスによる 10 mm 以上 (1 cm 以上)。 測定可能な疾患の評価については、セクション 12 (効果の測定) を参照してください。
• 以下のように定義された、少量の肝外疾患が許可される
• 参加者は、経動脈的化学塞栓術 (TACE) または薬物溶出ビーズ (DEB) を受けた可能性があります。 研究治療を開始する前に、2週間（14日間）のウォッシュアウト期間が必要です。
• -インフォームドコンセント文書に署名した時点での年齢は18歳以上。
• ECOGパフォーマンスステータス0-1。
• Child-Pugh 試験登録から7日以内の肝機能。
• -バルセロナクリニック肝臓がん（BCLC）は、研究登録から7日以内に中等度（B）または進行度（C）の病期を迎えます。
• 重大な門脈圧亢進症の証拠はありません。

• 参加者は、研究登録前の7日以内に得られた、次の検査結果で定義されているように、適切な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • 絶対好中球数 ≥1,500/mcL
  • 絶対リンパ球数≧500/mcL
  • 輸血なしで血小板≧75,000/mcL
  • ヘモグロビン≧9 g/dL、この基準を満たす輸血
  • 総ビリルビン≤3×正常の制度上限（ULN）
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × 機関のULN
  • アルカリホスファターゼ(ALP)
  • -クレアチニン≤1.5×施設のULN OR
  • 推定クレアチニンクリアランス ≥50 mL/分/1.73 m2 (Cockcroft-Gault 式による)
  • 血清アルブミン≧2.8g/dL
  • 治療的抗凝固療法を受けていない参加者のINRまたはaPTT ≤2×施設ULN
  • タンパク尿のための尿ディップスティック
• -脱毛症を除いて、研究登録前の以前の治療からグレード1までの急性の臨床的に重大な治療関連毒性の解消。
• 既知の HIV 感染はありません。

• -研究登録前の28日以内にHBV血清学検査をスクリーニングすることによって確認された、B型肝炎ウイルス（HBV）の文書化されたウイルス学状態。

  • 慢性 HBV 感染の証拠がある参加者の場合、HBV ウイルス量は、必要に応じて抑制療法で検出できないものでなければなりません。
  • アクティブな HBV、HBV DNA を持つ参加者の場合
• -研究登録前の28日以内にHCV血清学検査をスクリーニングすることによって確認された、C型肝炎ウイルス（HCV）の文書化されたウイルス学状態。
• 出産の可能性のある女性（WOCBP）は、治療期間中およびアテゾリズマブの最終投与後少なくとも5か月間、またはベバシズマブの最終投与後6か月間、妊娠を避けるために適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 女性は、初経後であり、閉経後の状態に達しておらず（閉経以外に原因が特定されていない無月経が 12 か月以上続いている）、不妊手術（両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、または子宮摘出術）。
• -WOCBPは、研究登録前の14日以内に血清または尿の妊娠検査（最小感度25 IU / Lまたは同等のHCG単位）が陰性でなければなりません。
• 女性は授乳してはいけません。
• WOCBPで性的に活発な男性は、治療期間中およびベバシズマブの最終投与後6か月間、失敗率が年間1％未満の避妊方法を使用することに同意する必要があります. 男性は、この同じ時期に精子を提供することを控えなければなりません。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• 以前の全身療法
• RT 電磁界のオーバーラップにより正常組織に過剰な線量をもたらす肝臓領域への事前の放射線照射は許可されません。 -28日以内の放射線療法および60日以内の腹部/骨盤放射線療法 研究治療は許可されていません。 -試験治療の開始前7日以内の骨病変に対する緩和放射線療法の例外。
• -以前の選択的内部放射線療法（SIRT）または肝動脈イットリウム療法、いつでも。
• 胃、十二指腸、小腸、または大腸への直接的な腫瘍の進展。
• 肝外転移または悪性リンパ節（HCCの典型的な特徴を増強する）、最大直径の合計が2cmを超える（例： 1 つの 2.4 cm の転移性リンパ節または 2 つの 1.2 cm の肺病変の存在)。
• -既知の線維層HCC、肉腫様HCC、または二表現型HCC。
• -レプトミンジアル病の病歴。
• -研究登録前の6か月以内の消化管出血。
• 主要な気道または血管、または中央に位置する縦隔腫瘍塊を含む転移性疾患 (

• -アクティブまたは自己免疫疾患または免疫不全の病歴、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない、または多発性硬化症。ただし、次の例外があります。

  • 甲状腺置換ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴のある患者は、研究に適格です。
  • インスリン療法を受けている制御された1型糖尿病の患者は、研究に適格です。

  • 湿疹、乾癬、単純性慢性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、以下のすべての条件が満たされている場合、研究に適格です：

    • 発疹は体表面積の 10% 未満をカバーする必要があります
    • 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所コルチコステロイドのみが必要です
    • -ソラレンと紫外線A放射線、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または過去12か月以内の高効能または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪の発生がない
• -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎（例：閉塞性細気管支炎）、薬剤性肺炎、または特発性肺炎、または胸部CTスキャンのスクリーニングでの活動性肺炎の証拠。 -放射線分野における放射線肺炎の病歴（線維症）は許可されています。
• 活動性結核。
• -重大な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会クラスII以上の心疾患、心筋梗塞、または脳血管障害など） 開始前3か月以内 研究治療、不安定な不整脈、または不安定な狭心症。
• -重大な血管疾患（例： -外科的修復を必要とする大動脈瘤または最近の末梢動脈血栓症） 研究治療の開始前の6か月以内。
• 28日以内の主要な外科的処置、開放生検、または重大な外傷 研究治療の開始前は許可されていません。 研究治療の開始前60日以内の腹部手術、腹部介入、または重大な腹部外傷は許可されていません。 そのような処置の副作用から回復していない参加者は不適格です。 研究中に主要な外科的処置の必要性が予想される場合は、登録を再検討する必要があります。
• -スクリーニング前の5年以内のHCC以外の悪性腫瘍の病歴、ただし、転移または死亡のリスクが無視できる程度の悪性腫瘍（例： 適切に治療された子宮頸部の上皮内がん、表在性膀胱がん、非黒色腫皮膚がん、限局性前立腺がん、上皮内乳管がん、またはステージIの子宮がんなど。
• -研究治療の開始前4週間以内の重度の感染症には、感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院が含まれますが、これらに限定されません。
• -研究治療の開始前2週間以内の治療用経口またはIV抗生物質による治療。 -予防的抗生物質を受けている患者（例：尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）は、研究に適格です。
• -以前の同種ステムコールまたは固形臓器移植。
• -治療を必要とする臨床的に重大な出血または凝固のリスク。
• -研究治療開始前の1か月以内の喀血の病歴（エピソードごとに2.5 mL以上の真っ赤な血液）。
• -出血素因または重大な凝固障害の証拠（治療的抗凝固療法がない場合）。
• -現在または最近（研究治療開始前の10日以内）に全用量の経口または非経口抗凝固剤または血栓溶解剤を治療（予防とは対照的に）目的で使用。 静脈アクセスの開存性のための予防的抗凝固療法は、エージェントの活動がINRをもたらす場合に許可されます
• -ベバシズマブの初回投与前3日以内のコア生検またはその他の軽微な外科的処置（血管アクセス装置の配置を除く）。
• -研究治療の開始前6か月以内の腹部または気管食道瘻、胃腸（GI）穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴。
• -腸閉塞および/または消化管閉塞の臨床徴候または症状の病歴 基礎疾患に関連する亜閉塞性疾患またはルーチンの非経口水分補給、非経口栄養、または試験治療開始前の6か月以内の経管栄養の必要性。 初期診断時に亜/閉塞症候群/腸閉塞の徴候/症状がある参加者は、症状の解決のために決定的な（外科的）治療を受けた場合、登録することができます。
• -消化性潰瘍疾患、憩室炎、または大腸炎を含むがこれらに限定されない、研究治療の開始前6か月以内の腹腔内炎症過程の病歴。
• 治験薬の使用を禁忌とする他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見は、結果の解釈に影響を与える可能性があり、患者を治療合併症のリスクが高くなる可能性があります。
• -進行中または活動的な感染症、症候性うっ血性心不全、制御されていない高血圧、不安定狭心症、心不整脈、活動的な消化性潰瘍疾患または胃炎、活動的な出血素因、または制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患研究要件の遵守、または被験者が書面によるインフォームドコンセントを与える能力を損なう。
• -試験治療の開始前4週間以内、またはアテゾリズマブ治療中またはアテゾリズマブの最後の投与後5か月以内にそのようなワクチンの必要性が予想される生ワクチンによる治療。 注：注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般的に不活化インフルエンザワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン（Flu-Mistなど） 弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
• -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアナフィラキシー反応の病歴。
• -チャイニーズハムスター卵巣細胞製品またはアテゾリズマブまたはベバシズマブ製剤の成分に対する既知の過敏症。
• 出血または出血のリスクが高い未治療または不完全に治療された静脈瘤の患者。 患者は食道胃十二指腸内視鏡検査 (EGD) を受けなければならず、すべてのサイズの静脈瘤 (小さいものから大きいものまで) を評価し、研究登録前に地域の標準治療に従って治療する必要があります。 研究治療の開始前6か月以内にEGDを受けた患者は、手順を繰り返す必要はありません。
• 中程度または重度の腹水。
• 穿刺や最近の外科手術では説明できない腹部の自由空気の証拠。
• 深刻な、治癒していない、または裂開している創傷、活動的な潰瘍、または未治療の骨折。
• -肝性脳症の病歴。
• HBV と HCV のアクティブな同時感染。 HCV感染の病歴があるが、PCRによりHCV RNAが陰性である参加者は、HCVに感染していないと見なされます。
• -HIV感染の既知の病歴。

• 症候性、未治療、または進行中の中枢神経系 (CNS) 転移。 スクリーニングで新たに検出されたCNS転移を有する無症候性の患者は、放射線療法または手術を受けた後に研究に適格であり、スクリーニング脳スキャンを繰り返す必要はありません。 次のすべての基準が満たされている場合、CNS 病変を治療した無症候性の患者が適格です。

  • RECIST v1.1 による測定可能な疾患は、CNS の外に存在する必要があります。
  • -参加者には、頭蓋内出血または脊髄出血の病歴はありません。
  • 転移は、小脳またはテント上領域に限定されます (すなわち、 中脳、橋、延髄、または脊髄への転移なし)。
  • CNS に向けられた治療の完了と試験治療の開始との間の中間的な進行の証拠はありません。
  • 参加者は、研究治療の開始前7日以内に定位放射線療法、研究治療の開始前14日以内の全脳放射線療法、研究治療の開始前28日以内の脳神経外科的切除を受けていません。
• -現在または最近（研究治療の最初の投与から10日以内）の使用 アスピリン（> 325 mg /日）またはジピラミドール、チクロピジン、クロピドグレル、およびシロスタゾールによる治療。
• 毎日のアスピリン81 mgを除いて、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）による慢性的な毎日の治療。 頭痛や発熱などの病状の症状を緩和するための NSAIDs の時折の使用は許可されています。

• コントロールされていない腫瘍関連の痛み。 鎮痛剤を必要とする参加者は、研究登録時に安定したレジメンでなければなりません。

  • 症候性病変（例： 骨転移または緩和放射線療法に適した神経衝突を引き起こす転移は、登録前に治療する必要があります。 患者は放射線の影響から回復する必要があります。 必要な最低回復期間はありません。)
  • さらなる成長に伴い、機能障害または難治性の痛みを引き起こす可能性が高い無症候性の転移性病変（例： 現在脊髄圧迫に関連していない硬膜外転移) は、適切な場合、登録前に局所領域療法を考慮する必要があります。
• コントロールされていない胸水、心膜液、または腹水があり、定期的なドレナージ処置が必要な場合 (月に 1 回またはそれ以上)。 留置カテーテルを使用している参加者 (例: PleurX®) が許可されます。
• -制御不能または症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム> 1.5 mmol / L、カルシウム> 12 mg / dL、または補正血清カルシウム> ULN）
• -研究治療の開始前28日以内の治験療法による治療。
• -全身性免疫刺激剤（インターフェロンおよびインターロイキン2 [IL-2]を含むが、これらに限定されない）による治療 4週間以内または薬物の5半減期（いずれか長い方）開始前の研究治療。

• -全身免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗TNF-α薬を含むがこれらに限定されない）による治療 研究治療の開始前2週間以内、または全身免疫抑制薬の必要性が予想される以下の例外を除いて、研究治療：

  • -急性の低用量の全身性免疫抑制薬または全身性免疫抑制薬の1回のパルス投与（例： 対照アレルギーのためのコルチコステロイドの48時間）は、研究に適格です。
  • ミネラルコルチコイドを投与された患者（例： フルドロコルチゾン）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息のためのコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全のための低用量コルチコステロイドは、研究の対象となります。
• -不十分に制御された動脈性高血圧症（収縮期血圧（BP）≥150 mmHgおよび/または拡張期血圧> 100 mmHgとして定義）、2回以上のセッションで平均3回以上の血圧測定値に基づく。 これらのパラメータを達成するための降圧療法は許容されます。
• -高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴。