Atezolizumabe+Bevacizumabe+SBRT em CHC irressecável

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter diagnóstico de carcinoma hepatocelular (CHC) considerado inadequado para ressecção cirúrgica, transplante ou ablação por radiofrequência (RFA). Os participantes podem ter até 5 lesões com uma dimensão tumoral máxima total de < 20 cm e nenhuma lesão > 15 cm. O diagnóstico pode ser confirmado por pelo menos 1 critério listado abaixo:

  • Diagnóstico histologicamente ou citologicamente comprovado de CHC dentro de 180 dias antes do registro no estudo.
  • Pelo menos 1 lesão hepática sólida ou trombo tumoral vascular (envolvendo veia porta, VCI e/ou veia hepática) > 1 cm com realce arterial e washout tardio em TC ou RM multifásica. A avaliação por imagem radiológica deve ocorrer até 28 dias antes do registro no estudo.
  • Aprimorando a trombose vascular demonstrando o realce arterial e a lavagem tardia da ressonância magnética multifásica. A avaliação por imagem radiológica deve ocorrer até 30 dias antes do registro no estudo.
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm (≥2 cm) por radiografia de tórax ou como ≥10 mm (≥1 cm) com tomografia computadorizada, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico. Consulte a Seção 12 (Medição do efeito) para a avaliação da doença mensurável.
• Doença extra-hepática de pequeno volume permitida, definida como
• Os participantes podem ter recebido quimioembolização transarterial (TACE) ou grânulos farmacológicos (DEB). Um período de washout de 2 semanas (14 dias) é necessário antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Idade ≥18 anos no momento da assinatura do documento de consentimento informado.
• Status de desempenho ECOG 0-1.
• Função hepática Child-Pugh A dentro de 7 dias após o registro no estudo.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) está nos estágios Intermediário (B) ou Avançado (C) dentro de 7 dias após o registro no estudo.
• Sem evidência de hipertensão portal significativa.

• Os participantes devem ter funções adequadas de órgãos e medulas, conforme definido nos seguintes resultados laboratoriais, obtidos até 7 dias antes do registro no estudo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • contagem absoluta de linfócitos ≥500/mcL
  • plaquetas ≥75.000/mcL sem transfusão
  • hemoglobina ≥9 g/dL, transfusão permitida para atender a este critério
  • bilirrubina total ≤ 3 × limite superior institucional do normal (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × LSN institucional
  • fosfatase alcalina (ALP)
  • creatinina ≤ 1,5 × LSN institucional OU
  • depuração de creatinina estimada ≥50 mL/min/1,73 m2 (de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault)
  • albumina sérica ≥2,8 g/dL
  • INR ou aPTT ≤2 × LSN institucional para participantes que não receberam anticoagulação terapêutica
  • Vareta de urina para proteinúria
• Resolução de qualquer toxicidade aguda e clinicamente significativa relacionada ao tratamento desde a terapia anterior até Grau ≤ 1 antes da entrada no estudo, com exceção da alopecia.
• Nenhuma infecção por HIV conhecida.

• Status de virologia documentado do vírus da hepatite B (HBV), conforme confirmado por teste de triagem de sorologia de HBV dentro de 28 dias antes do registro no estudo.

  • Para participantes com evidência de infecção crônica pelo VHB, a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
  • Para participantes com HBV ativo, HBV DNA
• Status de virologia documentado do vírus da hepatite C (HCV), conforme confirmado por teste de triagem de sorologia de HCV dentro de 28 dias antes do registro no estudo.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar método(s) de contracepção apropriado(s) para evitar gravidez durante o período de tratamento e por pelo menos 5 meses após a última dose de Atezolizumabe ou 6 meses após a última dose de Bevacizumabe. Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (laqueadura tubária bilateral, ooforectomia bilateral, ou histerectomia).
• WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 14 dias antes do registro no estudo.
• As mulheres não devem estar amamentando.
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose de Bevacizumabe. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Terapia sistêmica prévia
• Radiação prévia para a região do fígado que resultaria em doses excessivas para tecidos normais devido à sobreposição de campos de RT não é permitida. Radioterapia dentro de 28 dias e radioterapia abdominal/pélvica dentro de 60 dias antes do início do tratamento do estudo não são permitidas. Exceção para radioterapia paliativa para lesões ósseas dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Radioterapia interna seletiva prévia (SIRT) ou terapia com ítrio arterial hepático, a qualquer momento.
• Extensão direta do tumor para o estômago, duodeno, intestino delgado ou intestino grosso.
• Metástases extra-hepáticas ou nódulos malignos (que realçam com características típicas de CHC) > 2 cm, na soma dos diâmetros máximos (p. presença de um linfonodo metastático de 2,4 cm ou duas lesões pulmonares de 1,2 cm).
• CHC fibrolamelar conhecido, CHC sarcomatóide ou CHC bifenotípico.
• Histórico de doença leptomíngea.
• Sangramento GI dentro de 6 meses antes do registro no estudo.
• Doença metastática que envolve as principais vias aéreas ou vasos sanguíneos, ou massas tumorais localizadas centralmente no mediastino (

• Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

    • A erupção deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
    • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
• Tuberculose ativa.
• Doença cardiovascular significativa (como New York Heart Association Classe II ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável.
• Doença vascular significativa (por ex. aneurisma aórtico requerendo reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo não é permitido. Cirurgia abdominal, intervenções abdominais ou lesão traumática abdominal significativa dentro de 60 dias antes do início do tratamento do estudo não são permitidas. Os participantes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer procedimento são inelegíveis. A antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o estudo deve reconsiderar a inscrição.
• História de malignidade diferente de CHC dentro de 5 anos antes da triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, 90%), como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, câncer superficial da bexiga, carcinoma cutâneo não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I.
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
• Chamada de haste alogênica prévia ou transplante de órgão sólido.
• Sangramento clinicamente significativo ou risco de coagulação que requer tratamento.
• História de hemoptise (≥2,5 mL de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes do início do tratamento do estudo.
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica).
• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo) de anticoagulantes orais ou parenterais em dose total ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (em oposição a profiláticos). A anticoagulação profilática para desobstrução do acesso venoso é permitida desde que a atividade dos agentes resulte em INR
• Biópsia ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, dentro de 3 dias antes da primeira dose de Bevacizumabe.
• História de fístula abdominal ou traqueoesofágica, perfuração gastrointestinal (GI) ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Histórico de obstrução intestinal e/ou sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal, incluindo doença suboclusiva relacionada à doença subjacente ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo. Participantes com sinais/sintomas de síndrome sub/oclusiva/obstrução intestinal no momento do diagnóstico inicial podem ser inscritos se tiverem recebido tratamento definitivo (cirúrgico) para resolução dos sintomas.
• História de processo inflamatório intra-abdominal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, úlcera péptica, diverticulite ou colite.
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado do exame físico ou achado laboratorial clínico que contraindique o uso de um medicamento experimental pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam conformidade com os requisitos do estudo ou comprometer a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com Atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a última dose de Atezolizumabe. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist.) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• História de reações anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de Atezolizumabe ou Bevacizumabe.
• Pacientes com varizes não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento. Os pacientes devem passar por uma esofagogastroduodenoscopia (EGD) e todos os tamanhos de varizes (pequenas a grandes) devem ser avaliados e tratados de acordo com o padrão local de atendimento antes do registro no estudo. Os pacientes que foram submetidos a um EGD dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo não precisam repetir o procedimento.
• Ascite moderada ou grave.
• Evidência de ar livre abdominal não explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente.
• Ferida grave que não cicatriza ou com deiscência, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada.
• História de encefalopatia hepática.
• Co-infecção ativa de HBV e HCV. Os participantes com histórico de infecção pelo VHC, mas que são negativos para o RNA do VHC por PCR, serão considerados não infectados pelo VHC.
• História conhecida de infecção pelo HIV.

• Metástases sintomáticas, não tratadas ou com progressão ativa do sistema nervoso central (SNC). Pacientes assintomáticos com metástases do SNC recentemente detectadas na triagem são elegíveis para o estudo após receberem radioterapia ou cirurgia, sem necessidade de repetir a varredura cerebral de triagem. Pacientes assintomáticos com lesões tratadas do SNC são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

  • Doença mensurável, de acordo com RECIST v1.1, deve estar presente fora do SNC.
  • O participante não tem histórico de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal.
  • As metástases estão limitadas ao cerebelo ou à região supratentorial (i.e. sem metástases no mesencéfalo, ponte, bulbo ou medula espinhal).
  • Nenhuma evidência de progressão interina entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o início do tratamento do estudo.
  • O participante não foi submetido a radioterapia estereotáxica dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo, radioterapia cerebral total dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo, ressecção neurocirúrgica dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da primeira dose do tratamento do estudo) de aspirina (>325 mg/dia) ou tratamento com dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol.
• Tratamento diário crônico com anti-inflamatório não esteróide (AINE), com exceção de aspirina 81 mg diária. O uso ocasional de AINEs para o alívio sintomático de condições médicas, como dor de cabeça ou febre, é permitido.

• Dor não controlada relacionada ao tumor. Os participantes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo.

  • Lesões sintomáticas (por ex. metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido.)
  • Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com maior crescimento (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) deve ser considerada para terapia locorregional, se apropriado, antes da inscrição.
• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência). Participantes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX®) são permitidos.
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado >1,5 mmol/L, cálcio >12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)
• Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.

• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-α) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

  • Os participantes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (p. 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes que receberam mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteróides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteróides de baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
• Hipertensão arterial inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica (PA) ≥150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg), com base em uma média de ≥ 3 leituras de PA em ≥ 2 sessões. A terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida.
• História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.