Atezolizumab+Bevacizumab+SBRT bij inoperabel HCC

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten de diagnose hepatocellulair carcinoom (HCC) hebben dat ongeschikt wordt geacht voor chirurgische resectie, transplantatie of radiofrequente ablatie (RFA). Deelnemers kunnen maximaal 5 laesies hebben met een totale maximale tumorafmeting van < 20 cm, en geen enkele laesie > 15 cm. De diagnose kan worden bevestigd door ten minste 1 van de onderstaande criteria:

  • Histologisch of cytologisch bewezen diagnose van HCC binnen 180 dagen voorafgaand aan onderzoeksregistratie.
  • Ten minste 1 solide leverlaesie of trombus van een vasculaire tumor (met betrokkenheid van poortader, IVC en/of leverader) > 1 cm met arteriële versterking en vertraagde wash-out op multifasische CT of MRI. De evaluatie van radiologische beeldvorming moet plaatsvinden binnen 28 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie.
  • Verbetering van vasculaire trombose die arteriële versterking en vertraagde wash-out van multifasische MRI aantoont. De evaluatie van radiologische beeldvorming moet plaatsvinden binnen 30 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥20 mm (≥2 cm) door thoraxfoto of als ≥10 mm (≥1 cm) met CT-scan, MRI of schuifmaten door klinisch onderzoek. Zie paragraaf 12 (Meting van effect) voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Klein volume extrahepatische ziekte toegestaan, gedefinieerd als
• Deelnemers hebben mogelijk transarteriële chemo-embolisatie (TACE) of drug eluting beads (DEB) gekregen. Een wash-outperiode van 2 weken (14 dagen) is vereist voordat de studiebehandeling wordt gestart.
• Leeftijd ≥18 jaar op het moment van ondertekening van het document voor geïnformeerde toestemming.
• ECOG-prestatiestatus 0-1.
• Child-Pugh Een leverfunctie binnen 7 dagen na registratie van het onderzoek.
• Barcelona Clinic Leverkanker (BCLC) stadia Intermediair (B) of Geavanceerd (C) binnen 7 dagen na registratie van het onderzoek.
• Geen bewijs van significante portale hypertensie.

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals gedefinieerd in de volgende laboratoriumresultaten, verkregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie:

  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • absoluut aantal lymfocyten ≥500/mcl
  • bloedplaatjes ≥75.000/mcl zonder transfusie
  • hemoglobine ≥9 g/dL, transfusie mocht aan dit criterium voldoen
  • totaal bilirubine ≤ 3 × institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × institutionele ULN
  • alkalische fosfatase (ALP)
  • creatinine ≤ 1,5 × institutionele ULN OF
  • geschatte creatinineklaring ≥50 ml/min/1,73 m2 (volgens de formule van Cockcroft-Gault)
  • serumalbumine ≥2,8 g/dl
  • INR of aPTT ≤2 × institutionele ULN voor deelnemers die geen therapeutische antistolling krijgen
  • Urinepeilstok voor proteïnurie
• Verdwijning van elke acute, klinisch significante behandelingsgerelateerde toxiciteit van eerdere therapie tot graad ≤ 1 voorafgaand aan deelname aan de studie, met uitzondering van alopecia.
• Geen hiv-infectie bekend.

• Gedocumenteerde virologische status van het hepatitis B-virus (HBV), zoals bevestigd door screening op een HBV-serologietest binnen 28 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie.

  • Voor deelnemers met aanwijzingen voor een chronische HBV-infectie moet de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
  • Voor deelnemers met actieve HBV, HBV DNA
• Gedocumenteerde virologische status van het hepatitis C-virus (HCV), zoals bevestigd door HCV-serologietest binnen 28 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten ermee instemmen geschikte anticonceptiemethode(n) te gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab of 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale afbinden van de eileiders, bilaterale ovariëctomie, of hysterectomie).
• WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 14 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie.
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen om elke anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis Bevacizumab. Mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande systemische therapie
• Voorafgaande bestraling van het gebied van de lever dat zou leiden tot overmatige doses van normale weefsels als gevolg van overlapping van RT-velden, is niet toegestaan. Radiotherapie binnen 28 dagen en buik-/bekkenradiotherapie binnen 60 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling zijn niet toegestaan. Uitzondering voor palliatieve radiotherapie van botlaesies binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Voorafgaande selectieve interne radiotherapie (SIRT) of hepatische arteriële Yttrium-therapie, op elk moment.
• Directe tumoruitbreiding in de maag, twaalfvingerige darm, dunne darm of dikke darm.
• Extrahepatische metastasen of kwaadaardige klieren (die verergeren met typische kenmerken van HCC) > 2 cm, opgeteld bij de maximale diameters (bijv. aanwezigheid van één metastatische lymfeklier van 2,4 cm of twee longlaesies van 1,2 cm).
• Bekende fibrolamellaire HCC, sarcomatoïde HCC of bifenotypische HCC.
• Geschiedenis van leptomingeale ziekte.
• GI-bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de studieregistratie.
• Gemetastaseerde ziekte waarbij belangrijke luchtwegen of bloedvaten zijn betrokken, of centraal gelegen mediastinale tumormassa's (

• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
    • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
    • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Actieve tuberculose.
• Significante cardiovasculaire ziekte (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris.
• Ernstige vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Grote chirurgische ingrepen, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling zijn niet toegestaan. Abdominale chirurgie, abdominale interventies of significant abdominaal traumatisch letsel binnen 60 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling zijn niet toegestaan. Deelnemers die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke procedure komen niet in aanmerking. Anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens het onderzoek moet inschrijving heroverwegen.
• Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan HCC binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 90%), zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, oppervlakkige blaaskanker, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker.
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief, maar niet beperkt tot, ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking.
• Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.
• Eerdere allogene stamoproep of solide orgaantransplantatie.
• Klinisch significant bloedings- of stollingsrisico dat behandeling vereist.
• Voorgeschiedenis van bloedspuwing (≥ 2,5 ml helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
• Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling).
• Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling) gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische (in tegenstelling tot profylactische) doeleinden. Profylactische antistolling voor de doorgankelijkheid van veneuze toegang is toegestaan ​​op voorwaarde dat de activiteit van de middelen resulteert in INR
• Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang, binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis Bevacizumab.
• Geschiedenis van abdominale of tracheo-oesofageale fistel, gastro-intestinale (GI) perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Voorgeschiedenis van darmobstructie en/of klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie, waaronder subocclusieve ziekte gerelateerd aan de onderliggende ziekte of behoefte aan routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Deelnemers met tekenen/symptomen van sub-/occlusief syndroom/darmobstructie op het moment van de eerste diagnose kunnen worden ingeschreven als ze een definitieve (chirurgische) behandeling hebben ondergaan voor het verdwijnen van de symptomen.
• Voorgeschiedenis van intra-abdominaal ontstekingsproces binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot maagzweren, diverticulitis of colitis.
• Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of kunnen ertoe leiden dat de patiënt een hoog risico loopt op behandelingscomplicaties.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve maagzweerziekte of gastritis, actieve bloedingsdiathese of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met Atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis Atezolizumab. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; echter intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist.) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Geschiedenis van ernstige anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of voor een bestanddeel van de formulering van Atezolizumab of Bevacizumab.
• Patiënten met onbehandelde of onvolledig behandelde varices met bloedingen of een hoog risico op bloedingen. Patiënten moeten een esophagogastroduodenoscopie (EGD) ondergaan, en varices van alle groottes (klein tot groot) moeten worden beoordeeld en behandeld volgens de lokale zorgstandaard voorafgaand aan de studieregistratie. Patiënten die binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een EGD hebben ondergaan, hoeven de procedure niet te herhalen.
• Matige of ernstige ascites.
• Bewijs van vrije lucht in de buik die niet wordt verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep.
• Ernstige, niet-genezende of openspringende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk.
• Geschiedenis van hepatische encefalopathie.
• Actieve co-infectie van HBV en HCV. Deelnemers met een voorgeschiedenis van HCV-infectie maar die met PCR negatief zijn voor HCV-RNA, worden beschouwd als niet-geïnfecteerd met HCV.
• Bekende geschiedenis van HIV-infectie.

• Symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Asymptomatische patiënten met CZS-metastasen die nieuw zijn ontdekt bij screening komen in aanmerking voor de studie na radiotherapie of chirurgie, zonder dat de screening hersenscan hoeft te worden herhaald. Asymptomatische patiënten met behandelde CZS-laesies komen in aanmerking, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

  • Meetbare ziekte, volgens RECIST v1.1, moet buiten het CZS aanwezig zijn.
  • Deelnemer heeft geen voorgeschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding.
  • Metastasen zijn beperkt tot het cerebellum of het supratentoriale gebied (d.w.z. geen uitzaaiingen naar de middenhersenen, pons, medulla of ruggenmerg).
  • Geen bewijs van tussentijdse progressie tussen voltooiing van CZS-gerichte therapie en start van studiebehandeling.
  • Deelnemer heeft geen stereotactische radiotherapie ondergaan binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, radiotherapie van de gehele hersenen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, neurochirurgische resectie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling) gebruik van aspirine (>325 mg/dag) of behandeling met dipyramidol, ticlopidine, clopidogrel en cilostazol.
• Chronische dagelijkse behandeling met een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) met uitzondering van dagelijkse aspirine 81 mg. Incidenteel gebruik van NSAID's voor de symptomatische verlichting van medische aandoeningen zoals hoofdpijn of koorts is toegestaan.

• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn. Deelnemers die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen.

  • Symptomatische laesies (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwinklemming veroorzaken die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie, moeten voorafgaand aan inschrijving worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de effecten van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode.)
  • Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn met verdere groei zouden veroorzaken (bijv. epidurale metastase die momenteel niet geassocieerd is met compressie van het ruggenmerg) moet worden overwogen voor locoregionale therapie, indien van toepassing voorafgaand aan inschrijving.
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker). Deelnemers met verblijfskatheters (bijv. PleurX®) zijn toegestaan.
• Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium >1,5 mmol/l, calcium >12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)
• Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.

• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-α-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

  • Deelnemers die een acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie kregen of een eenmalige pulserende dosis systemische immunosuppressieve medicatie (bijv. 48 uur corticosteroïden bij een contrastallergie) komen in aanmerking voor de studie.
  • Patiënten die mineralocorticoïden kregen (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie komen in aanmerking voor de studie.
• Onvoldoende gecontroleerde arteriële hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk (BP) ≥150 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg), gebaseerd op een gemiddelde van ≥ 3 bloeddrukmetingen op ≥ 2 sessies. Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan.
• Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.