个性化新抗原肽疫苗用于治疗 IIIC-IV 期黑色素瘤或激素受体阳性 Her2 阴性转移性难治性乳腺癌

纳入标准：

• 年龄 >= 18 岁的女性和/或男性患者
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0、1 或 2
• 患者必须至少有 1 个病灶（或聚集病灶）才能获得肿瘤组织以切除 >= 1 cm 或 >= 4 可接受的核心活检。 适用于图像（计算机断层扫描 [CT]、超声 [U/S] 或磁共振成像 [MRI]）引导的活检，用于新抗原鉴定所需的组织收集。 原发部位或转移部位都是组织收集的选项
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 标准可测量的疾病：参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个目标病灶可以在至少一个维度（要记录的最长直径）测量为 >= 10 毫米，除非淋巴结，在这种情况下，短轴必须 >= 15 mm。 基线成像（例如诊断性 CT 胸部/腹部/骨盆、PET CT 扫描和受影响肢体的成像（视情况而定））、脑部成像（MRI 或 CT 扫描）必须在首次计划的疫苗剂量输注开始前 45 天内获得. 对于无法进行 CT 造影的患者，MRI 可以替代 CT
• 血清肌酸 < 1.5 mg/dL 或估计肾小球滤过率 (eGFR) > 60 mL/min
• 对于记录有肝转移的受试者，总胆红素 (tBili) < 1.5 x 正常上限 (ULN) 和天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) < 2.5 x ULN 和 < 5 x ULN。 如果 tBili > 3 但没有其他肝功能障碍证据，则可能包括疑似吉尔伯特综合征的患者
• =< 1 级呼吸困难和饱和氧 (SaO2) >= 环境空气中的 92%。 如果根据主治医师的临床判断进行正电子发射断层扫描 (PFT)，则患者 1 秒用力呼气容积 (FEVI) >= 预测值的 70% 且一氧化碳扩散能力 (DLCO)（校正）> = 60% 的预测将符合条件
• 患有活动性间质性肺病 (ILD)/肺炎或有需要全身性类固醇治疗的 ILD/肺炎病史的患者将被排除在外
• 60 岁或以上的患者需要在入组前 60 天内进行左心室射血分数 (LVEF) 评估。 可以通过超声心动图或多门采集扫描 (MUGA) 扫描确定 LVEF，左射血分数必须 >= 50%。 其他患者的心脏评估由主治医师决定
• 在进入研究前 6 个月有心肌炎或充血性心力衰竭（由纽约心脏协会功能分类 III 或 IV 定义）以及不稳定心绞痛、严重不受控制的心律失常、不受控制的感染或心肌梗塞病史的受试者将排除在外
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1000 个细胞/mm^3
• 血红蛋白 >= 9 毫克/分升
• 血小板计数 >= 50,000/uL
• 先前治疗的毒性必须恢复到美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v.)5 2 级或以下
• 愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他程序
• 能够理解并提供书面知情同意
• 新抗原疫苗接种对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，发生可能导致怀孕的性行为的患者必须同意在研究参与期间使用充分的避孕措施（激素、避孕屏障方法或禁欲）。 如果女性在参与研究期间怀孕，她应该立即通知她的研究医生并且不会再接受任何研究治疗
• 黑色素瘤特异性：黑色素瘤的组织确认：根据美国癌症联合委员会 (AJCC) 的定义，经组织学证实的转移性（复发或新发 IV 期）或不可切除的局部晚期（IIIC 或 IIID 期）皮肤、肢端、结膜或粘膜黑色素瘤v8.0。 必须或已经通过弗雷德哈钦森癌症研究中心 (FHCRC)/西雅图癌症护理联盟 (SCCA)/华盛顿大学医学中心 (UWMC) 的档案、初始或后续活检或其他病理材料的内部病理学审查来确认诊断
• 黑色素瘤特异性：患者必须根据国家综合癌症网络 (NCCN) 指南接受阶段特定的护理治疗标准，并且在参加研究之前至少接受一种治疗后疾病持续/复发
• 黑色素瘤特异性：已知的 BRAF 突变状态

• 黑色素瘤特异性：在使用 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂治疗期间/之后可检测到的疾病史，如癌症免疫治疗协会对原发性或继发性耐药性的定义所定义：

  • 药物暴露 >= 6 周且最佳反应进展性疾病 (PD) 或疾病稳定 (SD) < 6 个月或
  • 药物暴露 >= 6 个月且最佳反应完全反应 (CR)、部分反应 (PR) 或 SD > 6 个月
  • 需要在疾病持续/进展后至少 4 周进行确认扫描

• 乳腺癌特异性：激素受体 (HR) 阳性、HER2 阴性乳腺癌的组织确认：

  • 由以下一个或两个标准定义的激素受体 (HR) 阳性乳腺癌：

    • 雌激素受体 (ER) 阳性疾病定义如下，由当地实验室记录：基于新肿瘤活检的 1-100% 阳性染色细胞
    • 当地实验室记录的孕激素受体 (PR) 阳性疾病定义如下： 基于新肿瘤活检的 1-100% 阳性染色细胞

  • 当地实验室记录的人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性疾病，HER2 阴性定义为：

    • 免疫组织化学评分 0/1+ 或
  • 根据 NCCN 乳腺癌肿瘤学临床实践指南对原位杂交 (FISH) 的解释，原位杂交（荧光原位杂交 [FISH]/显色原位杂交 [CISH]/银增强原位杂交 [SISH]）呈阴性/CISH/SISH) HER2 状态的结果。
  • 必须或已经通过 FHCRC/SCCA/UWMC 的档案、初始或后续活检或其他病理材料的内部病理学审查来确认诊断
• 特定于乳腺癌：患者必须按照 NCCN 指南接受阶段特定的护理治疗标准，并且在参加研究之前至少接受一种治疗后疾病持续/复发

排除标准：

• 在研究期间和最后一次研究药物给药后至少 5 个月内不愿或不能使用本方案中概述的 2 种高效避孕方法的生育能力男性患者和有生育能力的女性患者
• 因既往癌症免疫治疗 CIT 导致的免疫相关 4 级不良事件的任何病史（通过替代疗法治疗的内分泌病或血清淀粉酶或脂肪酶的无症状升高除外）
• 任何免疫相关的 3 级不良事件史都归因于先前的 CIT，需要永久停用先前的免疫治疗剂
• 与既往 CIT 相关的免疫相关不良事件（通过替代疗法或稳定的白斑病治疗的内分泌病除外）尚未解决至基线。 因免疫相关不良事件接受皮质类固醇治疗的患者必须证明在停用皮质类固醇后 >= 4 周内没有相关症状或体征
• 不受控制的肿瘤相关疼痛。 需要麻醉止痛药的患者必须在研究开始时接受稳定的治疗。 适合姑息性放疗的症状性病变（例如，骨转移或引起神经撞击的转移）应在入组前 > 4 周进行治疗。 患者应该从辐射的影响中恢复过来
• 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要每 28 天重复引流一次以上。 允许留置引流管（例如 PleurX）
• 已知有症状的脑转移患者。 如果先前诊断出脑转移的患者已经完成治疗并且在进入研究之前已经从放射治疗或手术的急性影响中恢复，并且已经停止对这些转移的皮质类固醇治疗至少 4 周并且在 >= 1个月（通过磁共振成像 [MRI] 确认）
• 患有疾病快速进展、有症状的内脏疾病的患者，或尽管方案批准了桥接治疗但预计在数月内疾病快速进展的患者
• 已知的原发性免疫缺陷，无论是细胞免疫缺陷（例如 DiGeorge 综合征、T 阴性严重联合免疫缺陷 [SCID]）还是 T 细胞和 B 细胞联合免疫缺陷（例如 T 和 B 阴性 SCID、Wiskott-Aldrich 综合征、共济失调性毛细血管扩张症、常见变异型免疫缺陷）
• 先前的同种异体骨髓移植或先前的实体器官移植
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染检测呈阳性
• 活动性感染导致发烧（体温 > 38.1 摄氏度 [C]）的患者或不明原因发烧（体温 > 38.1 摄氏度）的受试者不得接受研究产品，除非在开始前 5 天发烧 =< 38.1
• 活动性不受控制的感染：有丙型肝炎病史且已成功完成抗病毒治疗且病毒载量无法检测的个体，以及乙型肝炎患者，根据标准做法，肝炎药物控制良好（例如，AST 和 ALT < 5 x ULN）可以包括在内
• 过去 12 个月内未通过治疗控制的自身免疫性疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林- Barre 综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎，但以下情况除外：有自身免疫性甲状腺功能减退病史并服用稳定剂量甲状腺替代激素的患者可能符合条件。 接受稳定胰岛素治疗的 1 型糖尿病患者可能符合条件。 患有湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔藓或仅有皮肤病表现的白斑（例如，无银屑病关节炎）的患者可能符合条件
• 在筛选前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于泼尼松 >= 10 mg/天或等效剂量、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和 TNF-α 拮抗剂）。 使用外用、滴眼液、局部注射或吸入皮质类固醇（例如 氟替卡松治疗慢性阻塞性肺病）是允许的。 使用口服盐皮质激素（例如 体位性低血压患者使用氟氢可的松）是允许的。 允许使用生理剂量的皮质类固醇治疗肾上腺功能不全。 允许短时间使用低剂量皮质类固醇 [5 mg 每天一次 (QD) 泼尼松，持续 2 周] 作为对症治疗，并在与研究者讨论后是允许的。 注意：肾上腺功能不全患者每天可服用 5 毫克泼尼松或同等剂量
• 除非受试者正在接受抗凝治疗，否则受试者的国际标准化比值 (INR) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 应 =< 1.5 X ULN。 接受抗凝治疗的受试者的凝血酶原时间 (PT) 或部分凝血活酶时间 (PTT) 应在预期用途的治疗范围内，并且没有严重出血史。 需要治疗性抗凝并且不能在注射前一天、注射当天和注射后安全地停止抗凝的患者被排除在外。 需要用华法林抗凝的患者被排除在外，除非他们可以在入组前转换为替代抗凝剂（例如，低分子肝素或直接口服抗凝剂）。 出于本研究的目的，抗血小板药物（例如阿司匹林、氯吡格雷等）不被视为抗凝剂（即允许使用）
• 由主要研究者 (PI) 确定的影响医学适当性和/或依从研究能力的其他医学、社会或精神因素
• 有生育能力的参与者必须在入组前 14 天内进行血清妊娠试验阴性。 生育能力被定义为未进行手术绝育且未绝经（至少 1 年无月经）的女性
• 在研究期间正在哺乳或打算进行母乳喂养的女性患者
• 在入组前 30 天内接种过活疫苗的患者
• 患有任何基础疾病的患者，在研究者看来，参与不会符合参与者的最佳利益（例如，损害受试者的健康）或可能阻止、限制或混淆协议评估
• 黑色素瘤特异性：葡萄膜或脉络膜黑色素瘤。 由于缺乏丰富的突变，该实体被排除在外
• 乳腺特异性：有症状疾病的患者，包括有症状的肺转移患者、骨髓替代伴相关血细胞减少症或伴有肝功能障碍的显着肝转移患者