Henkilökohtainen neoantigeenipeptidirokote vaiheen IIIC-IV melanooman tai hormonireseptoripositiivisen Her2-negatiivisen metastaattisen tulenkestävän rintasyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Nais- ja/tai miespotilaiden ikä >= 18 vuotta
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0, 1 tai 2
• Potilailla on oltava vähintään yksi leesio (tai aggregaattileesio), jotta kasvainkudos saadaan resektioon >= 1 cm tai >= 4 ydinbiopsiaa. Soveltuu kuvantamiseen (tietokonetomografia [CT], ultraääni [U/S] tai magneettikuvaus [MRI]) ohjattuun biopsiaan neoantigeenien tunnistamiseen tarvittavan kudoksen keräämiseksi. Kudoskeräysvaihtoehtoina ovat joko primaariset tai metastaattiset kohdat
• Mitattavissa oleva sairaus vasteen arviointikriteereillä kiinteissä kasvaimissa (RECIST) 1.1 -kriteerit: Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi kohdeleesioksi, joka voidaan mitata vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin tallennettava halkaisija) >= 10 mm, paitsi imusolmuke, jolloin lyhyen akselin on oltava >= 15 mm. Lähtötilanteen kuvantaminen (esimerkiksi diagnostinen rintakehän/vatsan/lantion TT, PET CT ja vaurioituneen raajan kuvantaminen tarvittaessa), aivokuvaus (MRI tai TT-skannaus) on hankittava 45 päivän kuluessa ennen ensimmäisen suunnitellun rokoteannoksen infuusion aloittamista. . MRI voidaan korvata TT:llä potilailla, jotka eivät voi saada TT-kontrastia
• Seerumin kreatiini < 1,5 mg/dl tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) > 60 ml/min
• Kokonaisbilirubiini (tBili) < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) ja aspartaattiaminotransferaasi (ASAT)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 2,5 x ULN ja < 5 x ULN potilailla, joilla on dokumentoitu maksametastaasi. Potilaat, joilla epäillään Gilbertin oireyhtymää, voidaan ottaa mukaan, jos tBili > 3, mutta ei muita todisteita maksan toimintahäiriöstä
• =< asteen 1 hengenahdistus ja kylläinen happi (SaO2) >= 92 % ympäröivästä ilmasta. Jos positroniemissiotomografia (PFT) tehdään hoitavan lääkärin kliinisen arvion perusteella, potilaat, joilla on pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEVI) >= 70 % ennustetusta ja hiilimonoksididiffundointikyky (DLCO) (korjattu) > = 60 % ennustetuista on tukikelpoisia
• Potilaat, joilla on aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/keuhkokuume tai joilla on ollut ILD/keuhkoputkentulehdus, jotka vaativat systeemistä steroidihoitoa, suljetaan pois.
• 60-vuotiailta tai sitä vanhemmilta potilailta vaaditaan vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) arviointi 60 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. LVEF voidaan määrittää sydämen kaikukuvauksella tai MUGA-skannauksella, ja vasemman ejektiofraktion on oltava >= 50 %. Muiden potilaiden sydämen arviointi on hoitavan lääkärin harkinnan mukaan
• Potilaat, joilla on ollut sydänlihastulehdus tai sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen III tai IV määrittelemänä) sekä epästabiili angina pectoris, vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö, hallitsematon infektio tai sydäninfarkti 6 kuukautta ennen tutkimukseen tuloa ulkopuolelle
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1000 solua/mm^3
• Hemoglobiini >= 9 mg/dl
• Verihiutaleiden määrä >= 50 000/ul
• Aiemman hoidon toksisuus on palautettava National Cancer Instituten (NCI) yleisten haitallisten tapahtumien terminologiakriteerien (CTCAE) version (v.) 5 luokkaan 2 tai vähemmän
• Haluat ja pystyt noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita toimenpiteitä
• Pystyy ymmärtämään ja antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen
• Neoantigeenirokotteen vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä potilaiden, jotka harrastavat seksiä, joka voi johtaa raskauteen, on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä (hormonaalista, ehkäisymenetelmää tai raittiutta) tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tutkimukseen osallistuessaan, hänen tulee ilmoittaa asiasta välittömästi tutkimuslääkärilleen, eikä hän saa enää tutkimushoitoa
• MELANOMASPESIFINEN: Melanooman kudosvahvistus: Histologisesti vahvistettu metastaattinen (toistuva tai de novo vaihe IV) tai ei-leikkauskelpoinen paikallisesti edennyt (vaihe IIIC tai IIID) ihon, akraalisen, sidekalvon tai limakalvon melanooma, kuten American Joint Committee on Cancer (AJCC) on määritellyt. v8.0. Diagnoosi on vahvistettava tai se on suoritettu arkiston, alkuperäisen tai myöhemmän biopsian tai muun patologisen materiaalin sisäisellä patologisella tarkastelulla Fred Hutchinson Cancer Research Centerissä (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliancessa (SCCA)/University of Washington Medical Centerissä (UWMC).
• MELANOMASPESIFINEN: Potilaiden on oltava saaneet vaihekohtaista hoitotasoa National Comprehensive Cancer Networkin (NCCN) ohjeiden mukaisesti ja heillä on oltava jatkuva/toistuva sairaus vähintään yhden hoitojakson jälkeen ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• MELANOMASPESIFIC: Tunnettu BRAF-mutaatiostatus

• MELANOMASPESIFINEN: Aiempi havaittavissa oleva sairaus PD-1- tai PD-L1-inhibiittorihoidon aikana tai sen jälkeen, sellaisena kuin se on määritelty Society of Immunotherapy of Cancerin primaarisen tai sekundaarisen resistenssin määritelmässä:

  • Lääkealtistus >= 6 viikkoa ja paras vaste progressiivinen sairaus (PD) tai stabiili sairaus (SD) < 6 kuukautta tai
  • Lääkealtistus >= 6 kuukautta ja paras vaste täydellinen vaste (CR), osittainen vaste (PR) tai SD > 6 kuukautta
  • Varmistusskannaus tarvitaan vähintään 4 viikkoa taudin jatkumisen/etenemisen jälkeen

• RINTASyöpäkohtainen: Hormonireseptoripositiivisen (HR) positiivisen, HER2-negatiivisen rintasyövän kudosvahvistus:

  • Hormonireseptori (HR) -positiivinen rintasyöpä, joka määritellään jommallakummalla tai molemmilla seuraavista kriteereistä:

    • Paikallisen laboratorion dokumentoima estrogeenireseptori (ER) -positiivinen sairaus: 1-100 % positiivisia värjäytyneitä soluja de novo -kasvainbiopsian perusteella
    • Progesteronireseptorin (PR) positiivinen sairaus, joka on määritelty seuraavasti dokumentoimassa paikallisessa laboratoriossa: 1-100 % positiivisia värjäytyneitä soluja perustuu de novo kasvainbiopsiaan

  • Ihmisen epidermaalinen kasvutekijäreseptori 2 (HER2) -negatiivinen sairaus paikallisen laboratorion dokumentoimana, ja HER2-negatiivisuus määritellään seuraavasti:

    • Immunohistokemian pisteet 0/1+ tai
  • Negatiivinen in situ -hybridisaatiolla (fluoresenssi in situ -hybridisaatio [FISH] / kromogeeninen in situ -hybridisaatio [CISH] / hopealla tehostettu in situ -hybridisaatio [SISH]) NCCN:n kliinisen käytännön ohjeiden mukaisesti rintasyövän onkologiassa in situ -hybridisaation (FISH) tulkitsemiseksi /CISH/SISH) tulokset HER2-tilalle.
  • Diagnoosi on vahvistettava tai se on suoritettu FHCRC:n/SCCA:n/UWMC:n sisäisen patologian arkiston, alkuperäisen tai myöhemmän biopsian tai muun patologisen materiaalin avulla.
• RINTASyöväkohtainen: Potilaiden on oltava saaneet vaihekohtaista hoitotasoa NCCN-ohjeiden mukaisesti ja heillä on oltava jatkuva/toistuva sairaus vähintään yhden hoitojakson jälkeen ennen tutkimukseen ilmoittautumista

Poissulkemiskriteerit:

• Hedelmälliset miespotilaat ja hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat, jotka eivät halua tai pysty käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, jotka on kuvattu tässä protokollassa tutkimuksen ajan ja vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimusvalmisteannoksen jälkeen
• Mikä tahansa immuunijärjestelmään liittyvä asteen 4 haittatapahtuma, joka johtuu aiemmasta syövän immunoterapiasta CIT:stä (muu kuin korvaushoidolla hoidettu endokrinopatia tai oireeton seerumin amylaasi- tai lipaasitason nousu)
• Mikä tahansa aiemmasta CIT:stä johtuva immuunijärjestelmään liittyvä 3. asteen haittatapahtuma, joka vaati aiemman immunoterapeuttisen aineen käytön pysyvää lopettamista
• Immuunijärjestelmään liittyvät haittatapahtumat, jotka liittyvät aikaisempaan CIT:hen (muut kuin korvaushoidolla tai stabiililla vitiligolla hoidettu endokrinopatia), jotka eivät ole parantuneet lähtötasoon. Potilaiden, joita hoidetaan kortikosteroideilla immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien vuoksi, on osoitettava, ettei asiaan liittyviä oireita tai merkkejä ole ilmennyt >= 4 viikon ajan kortikosteroidihoidon lopettamisen jälkeen
• Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu. Potilaiden, jotka tarvitsevat huumausainekipulääkitystä, on oltava vakaalla hoito-ohjelmalla tutkimukseen saapuessaan. Palliatiiviseen sädehoitoon soveltuvat oireet (esim. luumetastaasit tai etäpesäkkeet, jotka aiheuttavat hermovaurioita) tulee hoitaa > 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaiden tulee toipua säteilyn vaikutuksista
• Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvaa tyhjennystä useammin kuin kerran 28 päivässä. Pysyvät tyhjennyskatetrit (esim. PleurX) ovat sallittuja
• Potilaat, joilla tunnetaan oireenmukaisia ​​aivometastaaseja. Potilaat, joilla on aiemmin diagnosoitu aivoetäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet hoidon päätökseen ja ovat toipuneet sädehoidon tai leikkauksen akuuteista vaikutuksista ennen tutkimukseen tuloa, ovat lopettaneet kortikosteroidihoidon näiden etäpesäkkeiden vuoksi vähintään 4 viikoksi ja ovat neurologisesti stabiileja >= 1 kuukautta (vahvistettu magneettikuvauksella [MRI])
• Potilaat, joilla on nopeasti etenevä sairaus, oireinen sisäelinten sairaus tai potilaat, joilla sairauden odotetaan olevan nopeasti etenevä useiden kuukausien aikana protokollan hyväksymästä siltahoidosta huolimatta
• Tunnetut primaariset immuunipuutokset, joko solujen (esim. DiGeorgen oireyhtymä, T-negatiivinen vaikea yhdistetty immuunipuutos [SCID]) tai yhdistetyt T- ja B-solujen immuunipuutokset (esim. T- ja B-negatiivinen SCID, Wiskott-Aldrichin oireyhtymä, ataksia-telangiektasia, yleinen muuttuva immuunipuutos)
• Aikaisempi allogeeninen luuytimensiirto tai aiempi kiinteä elinsiirto
• Positiivinen testi ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektiolle
• Potilaat, joilla on aktiivinen kuumetta aiheuttava infektio (lämpötila > 38,1 celsiusastetta [C]) tai potilaat, joilla on selittämätön kuume (lämpötila > 38,1 C), eivät saa saada tutkimusvalmistetta, ellei kuume ole = < 38,1 5 päivää ennen tutkimuksen aloittamista.
• Aktiivinen hallitsematon infektio: henkilöt, joilla on ollut C-hepatiitti ja jotka ovat saaneet menestyksekkäästi päätökseen antiviraalisen hoidon niin, että viruskuormitusta ei voida havaita, ja hepatiitti B:tä sairastavat, joilla hepatiitti on tavanomaisen käytännön mukaan hyvin hallinnassa lääkityksellä (esim. ASAT ja ALT < 5 x ULN) voidaan sisällyttää
• Aiempi autoimmuunisairaus, jota ei ole saatu hallintaan hoidolla viimeisten 12 kuukauden aikana, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Guillain- Barren oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti seuraavin poikkeuksin: Potilaat, joilla on ollut autoimmuuninen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, voivat olla kelvollisia. Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes, jotka saavat vakaata insuliinihoitoa, voivat olla kelvollisia. Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. ei psoriaattista niveltulehdusta), voivat olla kelvollisia.
• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, prednisoni >= 10 mg/vrk tai vastaava, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja TNF-alfa-antagonistit) 2 viikon sisällä ennen seulontaa. Paikallisten, silmätippojen, paikallisten injektioiden tai inhaloitavien kortikosteroidien käyttö (esim. flutikasoni krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen) on sallittu. Suun kautta otettavien mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni potilaille, joilla on ortostaattinen hypotensio) on sallittu. Kortikosteroidien fysiologiset annokset lisämunuaisen vajaatoiminnan hoitoon ovat sallittuja. Pieniannoksinen kortikosteroidi lyhytkestoinen [5 mg kerran vuorokaudessa (QD) prednisonia 2 viikon ajan] oireenmukaisena hoitona ja tutkijan kanssa neuvoteltuna on sallittu. Huomautus: Potilaat, joilla on lisämunuaisten vajaatoiminta, voivat ottaa 5 mg prednisonia tai vastaavaa päivittäin
• Potilaiden kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) tai aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (aPTT) tulee olla < 1,5 X ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa. Antikoagulanttihoitoa saavien potilaiden protrombiiniajan (PT) tai osittaisen tromboplastiiniajan (PTT) tulee olla terapeuttisella käyttöalueella, eikä heillä ole aiemmin esiintynyt vakavaa verenvuotoa. Potilaat, jotka tarvitsevat terapeuttista antikoagulaatiota ja jotka eivät voi keskeyttää antikoagulanttihoitoa turvallisesti injektiota edeltävänä, injektiota edeltävänä päivänä ja päivänä sen jälkeen, suljetaan pois. Potilaat, jotka tarvitsevat antikoagulanttihoitoa varfariinilla, suljetaan pois, ellei heitä voida siirtyä käyttämään vaihtoehtoista antikoagulanttia (esim. pienen molekyylipainon omaavaa hepariinia tai suoraa oraalista antikoagulanttia) ennen osallistumista. Verihiutaleiden vastaisia ​​aineita (esim. aspiriinia, klopidogreelia jne.) ei pidetä antikoagulantteina tässä tutkimuksessa (eli ne ovat sallittuja)
• Muu lääketieteellinen, sosiaalinen tai psykiatrinen tekijä, joka häiritsee lääketieteellistä asianmukaisuutta ja/tai kykyä noudattaa tutkimusta päätutkijan määrittämänä
• Hedelmällisessä iässä olevilla osallistujilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista. Hedelmälliseksi katsotaan naiset, joita ei ole steriloitu kirurgisesti ja jotka eivät ole postmenopausaalisilla (vaihdevuodet ilman kuukautisia vähintään 1 vuoden ajan)
• Naispotilaat, jotka imettävät tai aikovat imettää tutkimuksen aikana
• Potilaat, jotka ovat saaneet elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista
• Potilaat, joilla on jokin taustalla oleva lääketieteellinen sairaus, johon osallistuminen ei tutkijan mielestä olisi osallistujan edun mukaista (esim. - vaarantaa tutkittavan terveyden) tai joka voisi estää, rajoittaa tai sekoittaa tutkimussuunnitelman arviointeja
• MELANOMASPESIFINEN: Uveaalinen tai suonikalvon melanooma. Tämä kokonaisuus on suljettu pois runsaiden mutaatioiden puuttumisen vuoksi
• RINTOHTAINEN: Potilaat, joilla on oireinen sairaus, mukaan lukien potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​keuhkometastaaseja, luuytimen korvaushoitoa, johon liittyy sytopenia, tai merkittäviä maksametastaaseja, joihin liittyy maksan toimintahäiriö