Személyre szabott neoantigén peptid vakcina a IIIC-IV. stádiumú melanoma vagy hormonreceptor-pozitív Her2 negatív áttétes, refrakter mellrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Női és/vagy férfi betegek életkora >= 18 év
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) 0, 1 vagy 2
• A betegeknek legalább 1 lézióval (vagy aggregált lézióval) kell rendelkezniük ahhoz, hogy tumorszövetet nyerjenek a >= 1 cm-es vagy >= 4 magbiopszia elfogadható. Képes (számítógépes tomográfia [CT], ultrahang [U/S] vagy mágneses rezonancia képalkotás [MRI]) irányított biopszia a neoantigén azonosításához szükséges szövetgyűjtéshez. Akár az elsődleges, akár a metasztatikus helyek választhatók a szövetgyűjtéshez
• Mérhető betegség a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumaival (RECIST) 1.1 kritérium: A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet legalább egy céllézióként kell meghatározni, amely legalább egy dimenzióban mérhető (a leghosszabb rögzítendő átmérő) >= 10 mm, hacsak nem nyirokcsomó, amely esetben a rövid tengelynek >= 15 mm-nek kell lennie. A kiindulási képalkotást (például mellkas/has/medence diagnosztikai CT-vizsgálata, PET CT és az érintett végtag képalkotása, ha szükséges), agyi képalkotást (MRI vagy CT-vizsgálat) az első tervezett vakcinaadag-infúzió megkezdését megelőző 45 napon belül kell elvégezni. . Az MRI helyettesíthető a CT-vel olyan betegeknél, akik nem képesek CT kontrasztra
• Szérum kreatin < 1,5 mg/dl vagy becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) > 60 ml/perc
• A teljes bilirubin (tBili) < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT) < 2,5-szerese a normálérték felső határának és <5-szöröse az ULN-nek dokumentált májmetasztázisban szenvedő betegeknél. A feltételezett Gilbert-szindrómában szenvedő betegek bevonhatók, ha a Bili > 3, de nincs más májműködési zavarra utaló bizonyíték
• =< 1. fokozatú nehézlégzés és telített oxigén (SaO2) >= 92% a környezeti levegőn. Ha a pozitron emissziós tomográfiát (PFT) a kezelőorvos klinikai megítélése alapján végzik el, akkor az 1 másodperc alatti kényszerített kilégzési térfogat (FEVI) >= az előre jelzett és a szén-monoxid-diffundáló képesség (DLCO) (korrigált) >= 70%-a = az előre jelzett 60%-a lesz jogosult
• Az aktív intersticiális tüdőbetegségben (ILD)/pneumonitiszben szenvedő vagy szisztémás szteroid kezelést igénylő ILD/tüdőgyulladásban szenvedő betegek kizárásra kerülnek.
• A 60 éves vagy annál idősebb betegeknél a felvételt megelőző 60 napon belül el kell végezni a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) értékelését. Az LVEF echokardiográfiával vagy MUGA-felvétellel állapítható meg, és a bal oldali ejekciós frakciónak >= 50%-nak kell lennie. A többi beteg szívműködésének értékelése a kezelőorvos döntése alapján történik
• Azokat az alanyokat, akiknek a kórtörténetében szívizomgyulladás vagy pangásos szívelégtelenség (a New York Heart Association III. vagy IV. funkcionális besorolása szerint), valamint instabil anginában, súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavarban, kontrollálatlan fertőzésben vagy szívizominfarktusban szenvedtek 6 hónappal a vizsgálatba való belépés előtt kizárva
• Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1000 sejt/mm^3
• Hemoglobin >= 9 mg/dl
• Thrombocytaszám >= 50 000/uL
• A korábbi kezelésből származó toxicitást vissza kell állítani a National Cancer Institute (NCI) a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) verziójának (v.) 5, 2-es vagy annál alacsonyabb fokozata szerint.
• Hajlandó és képes betartani a tervezett viziteket, kezelési tervet, laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb eljárásokat
• Képes megérteni és írásos beleegyező nyilatkozatot adni
• A neoantigén vakcináció hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a terhességhez vezető szexuális életet folytató betegeknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális, gáti fogamzásgátlási módszer vagy absztinencia) használatába a vizsgálatban való részvétel ideje alatt. Ha egy nő teherbe esik, miközben részt vesz a vizsgálatban, azonnal értesítse a vizsgálatot végző orvosát, és nem részesül további vizsgálati kezelésben
• MELANÓMA SPECIFIKUS: A melanoma szöveti megerősítése: Szövettanilag igazolt metasztatikus (rekurrens vagy de novo IV. stádium) vagy nem reszekálható, lokálisan előrehaladott (IIIC vagy IIID stádium) bőr, akrális, kötőhártya vagy nyálkahártya melanoma, az American Joint Committee on Cancer (AJCC) meghatározása szerint. v8.0. A diagnózis megerősítését a Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)/University of Washington Medical Center (UWMC) archívumának, kezdeti vagy későbbi biopsziájának vagy más patológiás anyagának belső patológiai vizsgálatával kell megerősíteni.
• MELANÓMA SPECIFIKUS: A betegeknek a Nemzeti Átfogó Rákkutató Hálózat (NCCN) irányelvei szerint stádiumspecifikus standard ellátásban kell részesülniük, és a vizsgálatba való felvétel előtt legalább egy terápia után tartós/visszatérő betegségben kell szenvedniük.
• MELANOMA SPECIFIKUS: Ismert BRAF mutációs státusz

• MELANÓMA SPECIFIKUS: A PD-1 vagy PD-L1 gátlóval végzett kezelés alatt/után kimutatható betegség a kórtörténetben, a Társaság Immunoterápiás Társaságának primer vagy másodlagos rezisztencia meghatározása szerint:

  • A gyógyszerexpozíció >= 6 hét és a legjobb válaszreakció progresszív betegség (PD) vagy stabil betegség (SD) < 6 hónap, vagy
  • A gyógyszerexpozíció >= 6 hónap és a legjobb válasz teljes válasz (CR), részleges válasz (PR) vagy SD > 6 hónap
  • A betegség fennmaradása/progressziója után legalább 4 héttel megerősítő vizsgálatra van szükség

• MELLRÁK SPECIFIKUS: Hormonreceptor (HR) pozitív, HER2 negatív emlőrák szöveti megerősítése:

  • Hormonreceptor (HR) pozitív emlőrák a következő kritériumok egyike vagy mindkettő szerint:

    • A helyi laboratórium által dokumentált ösztrogénreceptor (ER) pozitív betegség: 1-100%-ban pozitívan festett sejtek de novo tumorbiopszia alapján
    • A helyi laboratórium által dokumentált progeszteron receptor (PR) pozitív betegség: 1-100%-ban pozitív festett sejtek de novo tumor biopszia alapján

  • Humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) negatív betegség, amelyet egy helyi laboratórium dokumentált, HER2-negatívitást a következőképpen határoztak meg:

    • Immunhisztokémiai pontszám 0/1+ ill
  • Negatív in situ hibridizációval (fluoreszcens in situ hibridizáció [FISH]/kromogén in situ hibridizáció [CISH]/ezüsttel fokozott in situ hibridizáció [SISH]) az NCCN klinikai gyakorlati irányelvei szerint az emlőrák onkológiájában az in situ hibridizáció (FISH) értelmezéséhez /CISH/SISH) eredmények a HER2 állapotra vonatkozóan.
  • A diagnózis megerősítését az FHCRC/SCCA/UWMC archívumának belső patológiai vizsgálatával, kezdeti vagy későbbi biopsziával vagy más kóros anyaggal kell megerősíteni.
• MELLRÁK SPECIFIKUS: A betegeknek az NCCN iránymutatásai szerint stádiumspecifikus standard ellátásban kell részesülniük, és perzisztens/visszatérő betegségben kell szenvedniük legalább egy terápiasorozat után a vizsgálatba való felvétel előtt.

Kizárási kritériumok:

• Termékeny férfibetegek és fogamzóképes nőbetegek, akik nem hajlandók vagy nem tudnak 2 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazni a jelen protokollban leírtak szerint a vizsgálat időtartama alatt és legalább 5 hónapig a vizsgálati készítmény utolsó adagját követően
• Bármilyen immunrendszeri eredetű, 4. fokozatú nemkívánatos esemény anamnézisében, amely a korábbi rák immunterápiának tulajdonítható CIT (kivéve a helyettesítő terápiával kezelt endokrinopátiát vagy a szérum amiláz- vagy lipázszint tünetmentes emelkedését)
• Az anamnézisben szereplő, immunrendszerrel összefüggő 3. fokozatú nemkívánatos esemény, amely a korábbi CIT-nek tulajdonítható, és amely a korábbi immunterápiás szer végleges leállítását tette szükségessé
• A korábbi CIT-hez kapcsolódó, immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események (kivéve a helyettesítő terápiával kezelt endokrinopátiát vagy stabil vitiligo-t), amelyek nem rendeződtek a kiindulási értékre. Az immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események miatt kortikoszteroidokkal kezelt betegeknek igazolniuk kell, hogy a kortikoszteroid-kezelés abbahagyása után több mint 4 hétig nincsenek kapcsolódó tünetek vagy jelek
• Kontrollálatlan daganathoz kapcsolódó fájdalom. A kábítószeres fájdalomcsillapítást igénylő betegeknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazni. A palliatív sugárterápiára alkalmas tünetekkel járó elváltozásokat (például csontáttétek vagy idegösszehúzódást okozó áttétek) a felvétel előtt több mint 4 héttel kell kezelni. A betegeket fel kell gyógyulni a sugárzás hatásaiból
• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely 28 naponként többszöri ismételt vízelvezetést igényel. Belső vízelvezető katéterek (pl. PleurX) megengedettek
• Ismert tünetekkel járó agyi metasztázisokkal rendelkező betegek. A korábban diagnosztizált agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak arra, hogy befejezték a kezelést és felépültek a sugárterápia vagy műtét akut hatásaiból a vizsgálatba való belépés előtt, legalább 4 hétig abbahagyták a kortikoszteroid kezelést ezen áttétek miatt, és neurológiailag stabilak >= 1 hónap (mágneses rezonancia képalkotás [MRI])
• Gyorsan progrediáló betegségben, tüneti zsigeri betegségben szenvedő betegek, vagy olyan betegek, akiknél a protokoll által jóváhagyott áthidaló terápia ellenére több hónapon keresztül várhatóan gyorsan progresszív betegségük lesz.
• Ismert elsődleges immunhiányok, akár sejtes (pl. DiGeorge-szindróma, T-negatív súlyos kombinált immunhiány [SCID]), akár kombinált T- és B-sejtes immunhiányok (pl. T- és B-negatív SCID, Wiskott-Aldrich-szindróma, ataxia telangiectasia, gyakori változó immunhiány)
• Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy korábbi szilárd szervátültetés
• Pozitív teszt a humán immunhiány vírus (HIV) fertőzésre
• A lázat okozó aktív fertőzésben szenvedő betegek (hőmérséklet > 38,1 Celsius-fok [C]) vagy olyan alanyok, akiknek megmagyarázhatatlan láza van (hőmérséklet > 38,1 C) csak akkor kaphatja meg a vizsgálati készítményt, ha a láz a kezdés előtt 5 napig =< 38,1
• Aktív, kontrollálatlan fertőzés: olyan egyének, akiknek a kórelőzményében hepatitis C szerepel, és akik sikeresen befejezték az antivirális terápiát nem kimutatható vírusterhelés mellett, és azok a hepatitis B-ben szenvedők, akiknél a szokásos gyakorlat szerint a hepatitis jól kontrollált gyógyszeres kezeléssel (pl. AST és ALT < 5-szöröse) ULN) szerepelhet
• Az elmúlt 12 hónapban kezeléssel nem kontrollált autoimmun betegség anamnézisében szerepel, többek között, de nem kizárólagosan a szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid-szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granulomatosis, Sjogren-szindróma, Guillain- Barre-szindróma, sclerosis multiplex, vasculitis vagy glomerulonephritis, a következő kivételekkel: Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében autoimmun hypothyreosis szerepel, stabil dózisú pajzsmirigypótló hormon mellett jogosultak lehetnek. Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil inzulinkezelést kapnak, jogosultak lehetnek. Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal (pl. nincs ízületi gyulladásban szenvedő) vitiligóban szenvedő betegek támogathatók.
• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont >= 10 mg/nap vagy azzal egyenértékű, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és TNF-alfa antagonistákat) a szűrést megelőző 2 héten belül. Helyi, szemcseppek, helyi injekciók vagy inhalációs kortikoszteroidok (pl. flutikazon krónikus obstruktív tüdőbetegség esetén) megengedett. Orális mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon ortosztatikus hipotenzióban szenvedő betegek számára) megengedett. A kortikoszteroidok fiziológiás dózisai megengedettek a mellékvese-elégtelenség miatt. Alacsony dózisú kortikoszteroidok rövid ideig tartó [napi egyszeri 5 mg (QD) prednizon 2 hétig] alkalmazása tüneti kezelésként és a vizsgálóval folytatott megbeszélés után megengedett. Megjegyzés: A mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegek napi 5 mg prednizont vagy azzal egyenértékű gyógyszert kaphatnak.
• Az alanyok nemzetközi normalizált aránnyal (INR) vagy aktivált parciális tromboplasztin idővel (aPTT) = < 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelésben részesül. Az antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél a protrombin időnek (PT) vagy a részleges thromboplastin időnek (PTT) a tervezett felhasználás terápiás tartományán belül kell lennie, és nem szerepel a kórtörténetben súlyos vérzés. Azok a betegek, akiknek terápiás véralvadásgátlásra van szükségük, és nem tudják biztonságosan abbahagyni az antikoaguláns kezelést az injekciót megelőző napon, az azt követő napon és az azt követő napon, kizárásra kerülnek. A warfarinnal végzett antikoaguláns kezelést igénylő betegek kizárásra kerülnek, kivéve, ha a felvétel előtt átállíthatók egy másik antikoagulánsra (például kis molekulatömegű heparinra vagy direkt orális antikoagulánsokra). A thrombocyta-aggregációt gátló szerek (pl. aszpirin, klopidogrél stb.) e vizsgálat szempontjából nem minősülnek véralvadásgátlónak (azaz megengedettek).
• Egyéb orvosi, szociális vagy pszichiátriai tényező, amely megzavarja az orvosi alkalmasságot és/vagy a vizsgálatnak való megfelelés képességét, a vezető kutató (PI) meghatározása szerint
• A fogamzóképes korú résztvevőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a beiratkozás előtt 14 napon belül. Fogamzóképesnek minősül az a nő, akit nem műtétileg sterilizáltak, és akik nem éltek menopauza után (legalább 1 évig nem menstruálnak).
• Női betegek, akik szoptatnak vagy szoptatni szándékoznak a vizsgálat időtartama alatt
• Azok a betegek, akik a felvételt megelőző 30 napon belül élő vakcinát kaptak
• Olyan alapbetegségben szenvedő betegek, akiknél a vizsgálat a vizsgáló véleménye szerint nem szolgálná a résztvevő legjobb érdekeit (pl. - veszélyezteti az alany egészségét), vagy amely megakadályozhatja, korlátozhatja vagy megzavarhatja a protokoll értékelését
• MELANOMA SPECIFIKUS: Uveális vagy choroidális melanoma. Ez az entitás a bőséges mutációk hiánya miatt kizárt
• MELLSPECIFIKUS: Tünetekkel járó betegségben szenvedő betegek, beleértve azokat a betegeket, akiknek tüneti tüdőáttétje van, csontvelő-pótlásban társult citopéniával vagy jelentős májmetasztázisok társuló májműködési zavarral.