Vacina Peptídica Neoantígena Personalizada para o Tratamento de Melanoma Estágio IIIC-IV ou Câncer de Mama Receptor Hormonal Positivo Her2 Negativo Metastático Refratário

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo feminino e/ou masculino com idade >= 18 anos
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Os pacientes devem ter pelo menos 1 lesão (ou lesões agregadas) para obter tecido tumoral para ressecção >= 1 cm ou >= 4 biópsias centrais aceitáveis. Passível de biópsia guiada por imagem (tomografia computadorizada [TC], ultrassom [U/S] ou imagem por ressonância magnética [MRI]) para coleta de tecido necessária para identificação de neoantígenos. Locais primários ou metastáticos são opções para coleta de tecido
• Doença mensurável por critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) 1.1 critérios: Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão alvo que pode ser medida em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >= 10 mm, exceto linfonodo, caso em que o eixo curto deve ser >= 15 mm. Exames de imagem de linha de base (por exemplo, tomografia computadorizada torácica/abdômen/pelve diagnóstica, tomografia computadorizada PET e imagens da extremidade afetada, conforme apropriado), exames de imagem cerebral (ressonância magnética ou tomografia computadorizada) devem ser obtidos até 45 dias antes do início da infusão da primeira dose de vacina planejada . A RM pode substituir a TC em pacientes incapazes de obter contraste de TC
• Creatina sérica < 1,5 mg/dL ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) > 60 mL/min
• Bilirrubina total (tBili) < 1,5 x limite superior do normal (LSN) e aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) < 2,5 x LSN e < 5 x LSN para indivíduos com metástase hepática documentada. Pacientes com suspeita de síndrome de Gilbert podem ser incluídos se tBili > 3, mas nenhuma outra evidência de disfunção hepática
• =< dispnéia grau 1 e oxigênio saturado (SaO2) >= 92% em ar ambiente. Se a tomografia por emissão de pósitrons (PFT) for realizada com base no julgamento clínico do médico assistente, pacientes com volume expiratório forçado em 1 segundo (FEVI) >= 70% do previsto e capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) (corrigida) de > = 60% do previsto será elegível
• Pacientes com doença pulmonar intersticial ativa (DPI)/pneumonite ou história de DPI/pneumonite que requerem tratamento com esteroides sistêmicos serão excluídos
• Pacientes com 60 anos de idade ou mais devem ter avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) realizada dentro de 60 dias antes da inscrição. A FEVE pode ser estabelecida com ecocardiograma ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA), e a fração de ejeção esquerda deve ser >= 50%. A avaliação cardíaca para outros pacientes fica a critério do médico assistente
• Indivíduos com histórico de miocardite ou insuficiência cardíaca congestiva (conforme definido pela classificação funcional III ou IV da New York Heart Association), bem como angina instável, arritmia cardíaca grave não controlada, infecção não controlada ou infarto do miocárdio 6 meses antes da entrada no estudo serão excluído
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1000 células/mm^3
• Hemoglobina >= 9 mg/dL
• Contagem de plaquetas >= 50.000/uL
• A toxicidade da terapia anterior deve ser recuperada para o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão (v.)5 grau 2 ou inferior
• Disposto e capaz de cumprir consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos
• Capaz de compreender e fornecer um consentimento informado por escrito
• Os efeitos da vacinação com neoantígenos no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as pacientes que estão tendo relações sexuais que podem levar à gravidez devem concordar em usar contracepção adequada (hormonal, método anticoncepcional de barreira ou abstinência) durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar durante a participação no estudo, ela deve informar o médico do estudo imediatamente e não receberá mais nenhum tratamento do estudo
• MELANOMA ESPECÍFICO: Confirmação tecidual de melanoma: Melanoma cutâneo, acral, conjuntival ou mucoso metastático confirmado histologicamente (recorrente ou de novo) ou localmente avançado irressecável (estágio IIIC ou IIID), conforme definido pelo Comitê Conjunto Americano sobre Câncer (AJCC) v8.0. A confirmação do diagnóstico deve ser ou ter sido realizada por revisão interna de patologia de arquivo, biópsia inicial ou subsequente ou outro material patológico no Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)/University of Washington Medical Center (UWMC)
• ESPECÍFICO PARA MELANOMA: Os pacientes devem ter recebido terapia padrão de tratamento específica para o estágio de acordo com as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e ter doença persistente/recorrente após pelo menos uma linha de terapia antes da inscrição no estudo
• MELANOMA ESPECÍFICO: Estado mutacional BRAF conhecido

• MELANOMA ESPECÍFICO: Histórico de doença detectável durante/após o tratamento com um inibidor de PD-1 ou PD-L1, conforme definido pela definição de resistência primária ou secundária da Sociedade de Imunoterapia do Câncer:

  • Exposição ao medicamento >= 6 semanas e melhor resposta doença progressiva (PD) ou doença estável (SD) < 6 meses ou
  • Exposição à droga >= 6 meses e melhor resposta resposta completa (CR), resposta parcial (PR) ou SD > 6 meses
  • É necessária uma varredura confirmatória realizada pelo menos 4 semanas após a persistência/progressão da doença

• ESPECÍFICO DE CÂNCER DE MAMA: Confirmação tecidual de câncer de mama positivo para receptor hormonal (HR), HER2 negativo:

  • Câncer de mama positivo para receptor hormonal (HR), conforme definido por um ou ambos os critérios a seguir:

    • Doença positiva para receptor de estrogênio (ER) definida da seguinte forma documentada por um laboratório local: 1-100% de células coradas positivas com base na biópsia tumoral de novo
    • Doença positiva para receptor de progesterona (PR) definida da seguinte forma documentada por um laboratório local: 1-100% de células coradas positivas com base na biópsia tumoral de novo

  • Doença negativa para o receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) conforme documentado por um laboratório local com HER2-negatividade definida como:

    • Pontuação de imuno-histoquímica 0/1+ ou
  • Negativo por hibridização in situ (hibridização in situ fluorescente [FISH]/hibridação in situ cromogênica [CISH]/hibridação in situ aprimorada com prata [SISH]) de acordo com as diretrizes de prática clínica da NCCN em oncologia para câncer de mama para interpretar a hibridação in situ (FISH /CISH/SISH) para status HER2.
  • A confirmação do diagnóstico deve ser ou ter sido realizada por revisão interna de patologia de arquivo, biópsia inicial ou subsequente ou outro material patológico no FHCRC/SCCA/UWMC
• ESPECÍFICO PARA CÂNCER DE MAMA: Os pacientes devem ter recebido terapia padrão de tratamento específica para o estágio de acordo com as diretrizes da NCCN e ter doença persistente/recorrente após pelo menos uma linha de terapia antes da inscrição no estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes masculinos férteis e pacientes femininos com potencial para engravidar que não desejam ou não podem usar 2 métodos contraceptivos altamente eficazes, conforme descrito neste protocolo, durante o estudo e por pelo menos 5 meses após a última dose do produto experimental
• Qualquer história de um evento adverso de grau 4 relacionado ao sistema imunológico atribuído à imunoterapia prévia contra o câncer CIT (exceto endocrinopatia tratada com terapia de reposição ou elevação assintomática da amilase ou lipase sérica)
• Qualquer história de um evento adverso de grau 3 relacionado ao sistema imunológico atribuído a CIT anterior que exigiu a descontinuação permanente do agente imunoterapêutico anterior
• Eventos adversos relacionados ao sistema imunológico relacionados a CIT anterior (exceto endocrinopatia tratada com terapia de reposição ou vitiligo estável) que não foram resolvidos até o valor basal. Os pacientes tratados com corticosteroides para eventos adversos relacionados ao sistema imunológico devem demonstrar ausência de sintomas ou sinais relacionados por >= 4 semanas após a descontinuação dos corticosteroides
• Dor não controlada relacionada ao tumor. Os pacientes que necessitam de analgésicos narcóticos devem estar em um regime estável no início do estudo. Lesões sintomáticas passíveis de radioterapia paliativa (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) devem ser tratadas > 4 semanas antes da inscrição. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação
• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite exigindo drenagem repetida mais de uma vez a cada 28 dias. Cateteres de drenagem permanente (por exemplo, PleurX) são permitidos
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas conhecidas. Os pacientes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se concluírem o tratamento e se recuperarem dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes da entrada no estudo, interromperem o tratamento com corticosteroides para essas metástases por pelo menos 4 semanas e estiverem neurologicamente estáveis ​​por >= 1 mês (confirmado por ressonância magnética [MRI])
• Pacientes com doença de progressão rápida, doença visceral sintomática ou pacientes com expectativa de doença de progressão rápida ao longo de vários meses, apesar da terapia ponte aprovada pelo protocolo
• Imunodeficiências primárias conhecidas, sejam celulares (por exemplo, síndrome de DiGeorge, imunodeficiência combinada grave T-negativa [SCID]) ou imunodeficiências combinadas de células T e B (por exemplo, SCID T e B-negativas, síndrome de Wiskott-Aldrich, ataxia telangiectasia, imunodeficiência variável comum)
• Transplante de medula óssea alogênico prévio ou transplante de órgão sólido prévio
• Teste positivo para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Pacientes com infecção ativa causando febre (temperatura > 38,1 graus Celsius [C]) ou indivíduos com febre inexplicada (temperatura > 38,1C) não podem receber o produto experimental, a menos que a febre seja =< 38,1 por 5 dias antes do início
• Infecção ativa não controlada: indivíduos com história de hepatite C que concluíram com sucesso a terapia antiviral com carga viral indetectável e aqueles com hepatite B que têm, de acordo com a prática padrão, hepatite bem controlada com medicação (por exemplo, AST e ALT < 5 x ULN) pode ser incluído
• História de doença autoimune não controlada com tratamento nos últimos 12 meses, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barre, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite com as seguintes exceções: Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, sem artrite psoriática) podem ser elegíveis
• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, prednisona >= 10 mg/dia ou equivalente, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e antagonistas do TNF-alfa) dentro de 2 semanas antes da triagem. O uso de colírios tópicos, injeções locais ou corticosteróides inalatórios (p. fluticasona para doença pulmonar obstrutiva crônica) é permitido. O uso de mineralocorticoides orais (ex. fludrocortisona para pacientes com hipotensão ortostática) é permitido. Doses fisiológicas de corticosteroides para insuficiência adrenal são permitidas. Corticosteróides de baixa dose por um curto período [5 mg uma vez ao dia (QD) prednisona por 2 semanas] como tratamento sintomático e mediante discussão com o investigador são permitidos. Nota: Pacientes com insuficiência adrenal podem tomar 5 mg de prednisona ou equivalente diariamente
• Os indivíduos devem ter uma relação normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 X LSN, a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante. Indivíduos em terapia anticoagulante devem ter um tempo de protrombina (PT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) dentro da faixa terapêutica de uso pretendido e sem histórico de hemorragia grave. Os pacientes que necessitam de anticoagulação terapêutica e não podem descontinuar a anticoagulação com segurança durante o dia anterior, dia da injeção e dia após a injeção são excluídos. Os pacientes que necessitam de anticoagulação com varfarina são excluídos, a menos que possam ser transferidos para um anticoagulante alternativo (por exemplo, heparina de baixo peso molecular ou anticoagulantes orais diretos) antes da inscrição. Agentes antiplaquetários (por exemplo, aspirina, clopidogrel, etc.) não são considerados anticoagulantes para os propósitos deste estudo (ou seja, são permitidos)
• Outro fator médico, social ou psiquiátrico que interfere na adequação médica e/ou na capacidade de cumprir o estudo, conforme determinado pelo investigador principal (PI)
• As participantes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo até 14 dias antes da inscrição. O potencial para engravidar é definido como mulheres que não foram esterilizadas cirurgicamente e que não estão na pós-menopausa (sem menstruação por pelo menos 1 ano)
• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando ou pretendem amamentar durante a duração do estudo
• Pacientes que receberam uma vacina viva dentro de 30 dias antes da inscrição
• Pacientes com qualquer condição médica subjacente para a qual, na opinião do investigador, a participação não seria do melhor interesse do participante (por exemplo, compromete a saúde do sujeito) ou que poderia impedir, limitar ou confundir as avaliações do protocolo
• MELANOMA ESPECÍFICO: Melanoma uveal ou coroidal. Esta entidade é excluída devido à ausência de mutações abundantes
• ESPECÍFICO DA MAMA: Pacientes com doença sintomática, incluindo pacientes com metástases pulmonares sintomáticas, substituição da medula óssea com citopenia associada ou metástases hepáticas significativas com disfunção hepática associada