Vacuna personalizada de péptido neoantígeno para el tratamiento del cáncer de mama refractario metastásico con receptor hormonal positivo Her2 negativo o melanoma en estadio IIIC-IV

Criterios de inclusión:

• Pacientes femeninos y/o masculinos edad >= 18 años
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Los pacientes deben tener al menos 1 lesión (o lesiones agregadas) para obtener tejido tumoral para la resección de >= 1 cm o >= 4 biopsias de núcleo aceptables. Se puede realizar una biopsia guiada por imágenes (tomografía computarizada [TC], ultrasonido [U/S] o imágenes por resonancia magnética [IRM]) para la recolección de tejido necesaria para la identificación de neoantígenos. Los sitios primarios o metastásicos son opciones para la recolección de tejido.
• Enfermedad medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1 criterio: Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión diana que se puede medir en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >= 10 mm, a menos que sea un ganglio linfático, en cuyo caso el eje corto debe ser >= 15 mm. Se deben obtener imágenes de referencia (por ejemplo, tomografía computarizada de diagnóstico de tórax/abdomen/pelvis, tomografía computarizada PET e imágenes de la extremidad afectada, según corresponda), imágenes cerebrales (resonancia magnética o tomografía computarizada) dentro de los 45 días anteriores al inicio de la infusión de la primera dosis de vacuna planificada. . La resonancia magnética puede sustituirse por TC en pacientes que no pueden tener contraste de TC
• Creatina sérica < 1,5 mg/dl o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) > 60 ml/min
• Bilirrubina total (tBili) < 1,5 x límite superior normal (ULN) y una aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 x ULN y < 5 x ULN para sujetos con metástasis hepática documentada. Los pacientes con sospecha de síndrome de Gilbert pueden incluirse si tBili > 3 pero sin otra evidencia de disfunción hepática
• =< grado 1 disnea y saturación de oxígeno (SaO2) >= 92% en aire ambiente. Si se realizan tomografías por emisión de positrones (PFT) según el criterio clínico del médico tratante, los pacientes con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEVI) >= 70 % del previsto y una capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) (corregida) de > = 60% de los previstos serán elegibles
• Se excluirán los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial activa (EPI)/neumonitis o antecedentes de EPI/neumonitis que requieran tratamiento con esteroides sistémicos.
• Los pacientes de 60 años de edad o más deben someterse a una evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) dentro de los 60 días anteriores a la inscripción. La FEVI se puede establecer con un ecocardiograma o una exploración de adquisición multigated (MUGA), y la fracción de eyección izquierda debe ser >= 50 %. La evaluación cardíaca para otros pacientes queda a discreción del médico tratante.
• Los sujetos con antecedentes de miocarditis o insuficiencia cardíaca congestiva (según la definición de la clasificación funcional III o IV de la New York Heart Association), así como angina inestable, arritmia cardíaca grave no controlada, infección no controlada o infarto de miocardio 6 meses antes del ingreso al estudio serán excluido
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000 células/mm^3
• Hemoglobina >= 9 mg/dL
• Recuento de plaquetas >= 50.000/uL
• La toxicidad de la terapia anterior debe recuperarse según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión (v.)5 grado 2 o menos
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos
• Capaz de comprender y proporcionar un consentimiento informado por escrito
• Se desconocen los efectos de la vacunación con neoantígenos en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, los pacientes que tienen relaciones sexuales que pueden conducir a un embarazo deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (hormonal, método anticonceptivo de barrera o abstinencia) durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada mientras participa en el estudio, debe informar a su médico del estudio de inmediato y no recibirá más tratamiento del estudio.
• ESPECÍFICO DEL MELANOMA: confirmación tisular de melanoma: melanoma metastásico (estadio IV recurrente o de novo) confirmado histológicamente o melanoma cutáneo, acral, conjuntival o mucoso no resecable localmente avanzado (estadio IIIC o IIID), según lo define el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) v8.0. La confirmación del diagnóstico debe ser o haber sido realizada mediante una revisión patológica interna de una biopsia de archivo, inicial o posterior u otro material patológico en el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson (FHCRC)/Alianza para el Cuidado del Cáncer de Seattle (SCCA)/Centro Médico de la Universidad de Washington (UWMC)
• ESPECÍFICO DEL MELANOMA: los pacientes deben haber recibido una terapia de atención estándar específica para la etapa según las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) y tener una enfermedad persistente/recurrente después de al menos una línea de terapia antes de la inscripción en el estudio
• ESPECÍFICO DEL MELANOMA: estado mutacional BRAF conocido

• ESPECÍFICO DEL MELANOMA: Antecedentes de enfermedad detectable durante o después del tratamiento con un inhibidor de PD-1 o PD-L1, según la definición de resistencia primaria o secundaria de la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer:

  • Exposición al fármaco >= 6 semanas y mejor respuesta enfermedad progresiva (PD) o enfermedad estable (SD) < 6 meses o
  • Exposición al fármaco >= 6 meses y mejor respuesta respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR) o SD > 6 meses
  • Se requiere una exploración de confirmación realizada al menos 4 semanas después de la persistencia/progresión de la enfermedad

• ESPECÍFICO DEL CÁNCER DE MAMA: Confirmación de tejido de cáncer de mama con receptor hormonal (HR) positivo, HER2 negativo:

  • Cáncer de mama positivo para receptores hormonales (HR) definido por uno o ambos de los siguientes criterios:

    • Enfermedad positiva para el receptor de estrógeno (ER) definida de la siguiente manera documentada por un laboratorio local: 1-100 % de células teñidas positivas en base a una biopsia tumoral de novo
    • Enfermedad positiva para el receptor de progesterona (PR) definida de la siguiente manera documentada por un laboratorio local: 1-100 % de células teñidas positivas en base a una biopsia tumoral de novo

  • Enfermedad con receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo documentada por un laboratorio local con HER2 negativo definida como:

    • Puntuación de inmunohistoquímica 0/1+ o
  • Negativo por hibridación in situ (hibridación in situ fluorescente [FISH]/hibridación cromogénica in situ [CISH]/hibridación in situ mejorada con plata [SISH]) según las pautas de práctica clínica de NCCN en oncología para el cáncer de mama para interpretar la hibridación in situ (FISH /CISH/SISH) para el estado de HER2.
  • La confirmación del diagnóstico debe ser o haber sido realizada por revisión patológica interna de archivo, biopsia inicial o posterior u otro material patológico en FHCRC/SCCA/UWMC
• ESPECÍFICO PARA EL CÁNCER DE MAMA: los pacientes deben haber recibido una terapia de atención estándar específica para la etapa según las pautas de NCCN y tener una enfermedad persistente/recurrente después de al menos una línea de terapia antes de inscribirse en el estudio

Criterio de exclusión:

• Pacientes fértiles masculinos y femeninos en edad fértil que no quieran o no puedan usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos como se describe en este protocolo durante la duración del estudio y durante al menos 5 meses después de la última dosis del producto en investigación.
• Cualquier antecedente de un evento adverso de Grado 4 relacionado con el sistema inmunitario atribuido a una CIT de inmunoterapia contra el cáncer previa (que no sea endocrinopatía tratada con terapia de reemplazo o elevación asintomática de la amilasa o la lipasa séricas)
• Cualquier antecedente de un evento adverso grado 3 relacionado con el sistema inmunitario atribuido a una CIT anterior que requirió la interrupción permanente del agente inmunoterapéutico anterior
• Eventos adversos relacionados con la inmunidad relacionados con CIT anterior (que no sea endocrinopatía manejada con terapia de reemplazo o vitíligo estable) que no se hayan resuelto al valor inicial. Los pacientes tratados con corticosteroides por eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario deben demostrar la ausencia de síntomas o signos relacionados durante >= 4 semanas después de la interrupción de los corticosteroides.
• Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que requieran analgésicos narcóticos deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio. Las lesiones sintomáticas susceptibles de radioterapia paliativa (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) deben tratarse > 4 semanas antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación.
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiera drenaje repetido más de una vez cada 28 días. Se permiten catéteres de drenaje permanentes (p. ej., PleurX)
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas conocidas. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes del ingreso al estudio, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 4 semanas y están neurológicamente estables durante >= 1 mes (confirmado por resonancia magnética [MRI])
• Pacientes con enfermedad de progresión rápida, enfermedad visceral sintomática o pacientes que se espera que tengan enfermedad de progresión rápida en el transcurso de varios meses a pesar de la terapia puente aprobada por el protocolo
• Inmunodeficiencias primarias conocidas, ya sean celulares (p. ej., síndrome de DiGeorge, inmunodeficiencia combinada grave [SCID] T negativa) o inmunodeficiencias combinadas de células T y B (p. ej., SCID T negativa y B negativa, síndrome de Wiskott-Aldrich, ataxia telangiectasia, inmunodeficiencia común variable)
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido
• Prueba positiva para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Los pacientes con infección activa que causa fiebre (temperatura > 38,1 grados Celsius [C]) o sujetos con fiebre inexplicable (temperatura > 38,1 C) no pueden recibir el producto en investigación a menos que la fiebre sea =< 38,1 durante los 5 días previos al inicio.
• Infección activa no controlada: personas con antecedentes de hepatitis C que completaron con éxito la terapia antiviral con una carga viral indetectable, y aquellas con hepatitis B que tienen, según la práctica habitual, hepatitis bien controlada con medicación (p. ej., AST y ALT < 5 x ULN) se puede incluir
• Antecedentes de enfermedad autoinmune que no se ha controlado con tratamiento en los últimos 12 meses, incluidos, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barre, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis con las siguientes excepciones: los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea pueden ser elegibles. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles. Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., sin artritis psoriásica) pueden ser elegibles
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona >= 10 mg/día o equivalente, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y antagonistas de TNF-alfa) dentro de las 2 semanas previas a la selección. El uso de gotas tópicas para los ojos, inyecciones locales o corticosteroides inhalados (p. fluticasona para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica). El uso de mineralocorticoides orales (p. fludrocortisona para pacientes con hipotensión ortostática). Se permiten dosis fisiológicas de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal. Se permiten dosis bajas de corticosteroides de corta duración [5 mg una vez al día (QD) de prednisona durante 2 semanas] como tratamiento sintomático y previa discusión con el investigador. Nota: Los pacientes con insuficiencia suprarrenal pueden tomar 5 mg de prednisona o equivalente al día.
• Los sujetos deben tener un índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante. Los sujetos que reciben terapia anticoagulante deben tener un tiempo de protrombina (PT) o un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) dentro del rango terapéutico de uso previsto y sin antecedentes de hemorragia grave. Se excluyen los pacientes que requieren anticoagulación terapéutica y no pueden interrumpir la anticoagulación de manera segura durante el día anterior, el día de la inyección y el día posterior a la misma. Los pacientes que requieren anticoagulación con warfarina están excluidos a menos que puedan cambiar a un anticoagulante alternativo (p. ej., heparina de bajo peso molecular o anticoagulantes orales directos) antes de la inscripción. Los agentes antiplaquetarios (p. ej., aspirina, clopidogrel, etc.) no se consideran anticoagulantes para los fines de este estudio (es decir, están permitidos)
• Otro factor médico, social o psiquiátrico que interfiere con la idoneidad médica y/o la capacidad para cumplir con el estudio, según lo determine el investigador principal (PI)
• Las participantes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. El potencial fértil se define como mujeres que no han sido esterilizadas quirúrgicamente y que no son posmenopáusicas (sin menstruación durante al menos 1 año)
• Pacientes mujeres que están amamantando o tienen la intención de amamantar durante la duración del estudio
• Pacientes que han recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la inscripción
• Pacientes con cualquier condición médica subyacente para la cual, en opinión del investigador, la participación no sería lo mejor para el participante (p. ej., compromete la salud del sujeto) o que podría impedir, limitar o confundir las evaluaciones del protocolo.
• ESPECIFICO DEL MELANOMA: Melanoma uveal o coroideo. Esta entidad se excluye debido a la ausencia de mutaciones abundantes.
• ESPECÍFICO DE MAMA: Pacientes con enfermedad sintomática, incluidos pacientes con metástasis pulmonares sintomáticas, reemplazo de médula ósea con citopenia asociada o metástasis hepáticas significativas con disfunción hepática asociada