Spersonalizowana szczepionka peptydowa z neoantygenem do leczenia czerniaka w stadium IIIC-IV lub receptora hormonalnego Her2 ujemnego z przerzutami, opornego na leczenie raka piersi

Kryteria przyjęcia:

• Kobiety i/lub mężczyźni w wieku >= 18 lat
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 zmianę (lub zmiany zbiorcze), aby uzyskać tkankę guza do resekcji >= 1 cm lub >= 4 akceptowalne biopsje gruboigłowe. Podatny na biopsję pod kontrolą obrazu (tomografia komputerowa [CT], ultrasonografia [U/S] lub rezonans magnetyczny [MRI]) w celu pobrania tkanki niezbędnej do identyfikacji neoantygenu. Opcje pobierania tkanek to miejsca pierwotne lub przerzutowe
• Measurable disease by Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) Kryteria 1.1: Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedna docelowa zmiana, którą można zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zapisania) >= 10 mm, chyba że węzeł chłonny, w którym to przypadku oś krótka musi być >= 15 mm. Wyjściowe obrazowanie (na przykład diagnostyczna tomografia komputerowa klatki piersiowej/brzucha/miednicy, tomografia komputerowa PET i obrazowanie chorej kończyny), obrazowanie mózgu (MRI lub tomografia komputerowa) należy wykonać w ciągu 45 dni przed rozpoczęciem pierwszej planowanej infuzji szczepionki . MRI może zastąpić tomografię komputerową u pacjentów, u których nie można zastosować kontrastu do tomografii komputerowej
• Stężenie kreatyny w surowicy < 1,5 mg/dl lub szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) > 60 ml/min
• Bilirubina całkowita (tBili) < 1,5 x górna granica normy (GGN) i aminotransferaza asparaginianowa (AST)/aminotransferaza alaninowa (ALT) < 2,5 x GGN i < 5 x GGN u osób z udokumentowanymi przerzutami do wątroby. Pacjenci z podejrzeniem zespołu Gilberta mogą być włączeni, jeśli tBili > 3, ale nie ma innych objawów dysfunkcji wątroby
• =< duszność stopnia 1 i nasycenie tlenem (SaO2) >= 92% w otaczającym powietrzu. Jeśli pozytonowa tomografia emisyjna (PFT) jest wykonywana na podstawie oceny klinicznej lekarza prowadzącego, pacjenci z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEVI) >= 70% wartości należnej i zdolnością dyfuzji tlenku węgla (DLCO) (skorygowana) > = 60% prognoz będzie się kwalifikować
• Pacjenci z czynną śródmiąższową chorobą płuc (ILD)/zapaleniem płuc lub śródmiąższową chorobą płuc/zapaleniem płuc w wywiadzie wymagającym leczenia steroidami ogólnoustrojowymi zostaną wykluczeni
• Pacjenci w wieku 60 lat lub starsi muszą mieć oznaczenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) w ciągu 60 dni przed włączeniem do badania. LVEF można ustalić za pomocą echokardiogramu lub skanu wielobramkowego (MUGA), a frakcja wyrzutowa lewej komory musi wynosić >= 50%. Ocena kardiologiczna innych pacjentów zależy od uznania lekarza prowadzącego
• Pacjenci z zapaleniem mięśnia sercowego lub zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie (zgodnie z klasyfikacją czynnościową III lub IV według New York Heart Association), jak również niestabilną dusznicą bolesną, poważną niekontrolowaną arytmią serca, niekontrolowaną infekcją lub zawałem mięśnia sercowego 6 miesięcy przed włączeniem do badania, zostaną wyłączony
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1000 komórek/mm^3
• Hemoglobina >= 9 mg/dl
• Liczba płytek krwi >= 50 000/ul
• Toksyczność z wcześniejszej terapii musi zostać potwierdzona przez National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja (v.) 5 stopień 2 lub niższy
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur
• Zdolny do zrozumienia i wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Wpływ szczepienia neoantygenem na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu pacjentki uprawiające seks mogący doprowadzić do ciąży muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej, barierowej metody antykoncepcji lub abstynencji) przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas udziału w badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego badanie i nie będzie już otrzymywać żadnego badanego leku
• SPECYFICZNE CZERNIAK: Potwierdzenie tkankowe czerniaka: Potwierdzony histologicznie czerniak z przerzutami (stadium nawrotu lub de novo IV) lub nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany (stadium IIIC lub IIID) czerniak skóry, okolicy akralnej, spojówki lub błon śluzowych, zgodnie z definicją Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC) wersja 8.0. Potwierdzenie diagnozy musi być lub zostało przeprowadzone w ramach wewnętrznego przeglądu histopatologicznego archiwaliów, wstępnej lub późniejszej biopsji lub innego materiału patologicznego w Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)/University of Washington Medical Center (UWMC)
• SZCZEGÓLNE W CZERNIAKU: Pacjenci muszą otrzymać standardową terapię zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network (NCCN) i muszą mieć przetrwałą/nawracającą chorobę po co najmniej jednej linii terapii przed włączeniem do badania
• SPECYFICZNE CZERNIAK: Znany status mutacji BRAF

• SPECYFICZNE CZERNIAKA: historia wykrywalnej choroby podczas/po leczeniu inhibitorem PD-1 lub PD-L1, zgodnie z definicją pierwotnej lub wtórnej oporności Towarzystwa Immunoterapii Raka:

  • Ekspozycja na lek >= 6 tygodni i najlepsza odpowiedź progresja choroby (PD) lub stabilizacja choroby (SD) < 6 miesięcy lub
  • Ekspozycja na lek >= 6 miesięcy i najlepsza odpowiedź całkowita (CR), częściowa odpowiedź (PR) lub SD > 6 miesięcy
  • Wymagane jest badanie potwierdzające wykonane co najmniej 4 tygodnie po utrzymywaniu się/progresji choroby

• SPECYFICZNE DOTYCZĄCE RAKA PIERSI: Potwierdzenie tkankowe obecności receptora hormonalnego (HR) dodatniego, HER2-ujemnego raka piersi:

  • Rak piersi z dodatnim receptorem hormonalnym (HR) zdefiniowany przez jedno lub oba z poniższych kryteriów:

    • Choroba z obecnością receptora estrogenowego (ER) zdefiniowana w następujący sposób, udokumentowana przez lokalne laboratorium: 1-100% dodatnich wybarwionych komórek w oparciu o biopsję guza de novo
    • Choroba z obecnością receptora progesteronowego (PR) zdefiniowana w następujący sposób, udokumentowana przez lokalne laboratorium: 1-100% dodatnich wybarwionych komórek na podstawie biopsji guza de novo

  • Choroba z ujemnym wynikiem receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2), udokumentowana przez lokalne laboratorium, z ujemnym wynikiem HER2 zdefiniowanym jako:

    • Wynik immunohistochemiczny 0/1+ lub
  • Negatywny wynik hybrydyzacji in situ (fluorescencyjna hybrydyzacja in situ [FISH]/chromogeniczna hybrydyzacja in situ [CISH]/wzmocniona srebrem hybrydyzacja in situ [SISH]) zgodnie z wytycznymi NCCN dotyczącymi praktyki klinicznej w onkologii raka piersi w celu interpretacji hybrydyzacji in situ (FISH) /CISH/SISH) dla statusu HER2.
  • Potwierdzenie diagnozy musi być lub zostało przeprowadzone w ramach wewnętrznego przeglądu histopatologicznego archiwaliów, wstępnej lub późniejszej biopsji lub innego materiału patologicznego w FHCRC/SCCA/UWMC
• SZCZEGÓLNE W RAMACH RAKA PIERSI: przed włączeniem do badania pacjentki musiały przejść standardową terapię zgodnie z wytycznymi NCCN i mieć przetrwałą/nawrotową chorobę po co najmniej jednej linii leczenia

Kryteria wyłączenia:

• Płodni mężczyźni i pacjentki w wieku rozrodczym, którzy nie chcą lub nie mogą stosować 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji opisanych w niniejszym protokole w czasie trwania badania i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu
• Jakiekolwiek zdarzenie niepożądane o podłożu immunologicznym stopnia 4. związane z wcześniejszą immunoterapią przeciwnowotworową CIT (inne niż endokrynopatia leczona terapią zastępczą lub bezobjawowe zwiększenie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy)
• Jakiekolwiek zdarzenie niepożądane o podłożu immunologicznym stopnia 3. związane z wcześniejszą CIT w wywiadzie, które wymagało trwałego odstawienia wcześniej stosowanego środka immunoterapeutycznego
• Zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego związane z wcześniejszą CIT (inne niż endokrynopatia leczona terapią zastępczą lub bielactwo stabilne), które nie ustąpiły do ​​stanu wyjściowego. Pacjenci leczeni kortykosteroidami z powodu zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego muszą wykazywać brak powiązanych objawów podmiotowych lub podmiotowych przez >= 4 tygodnie po odstawieniu kortykosteroidów
• Niekontrolowany ból związany z guzem. Pacjenci wymagający narkotycznych leków przeciwbólowych muszą przyjmować stabilny schemat w momencie włączenia do badania. Objawowe zmiany podatne na radioterapię paliatywną (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk na nerwy) należy leczyć > 4 tygodnie przed włączeniem. Pacjenci powinni być wyleczeni ze skutków promieniowania
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanego drenażu częściej niż raz na 28 dni. Dozwolone są założone na stałe cewniki drenażowe (np. PleurX).
• Pacjenci ze znanymi objawowymi przerzutami do mózgu. Pacjenci z wcześniej rozpoznanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli ukończyli leczenie i wyzdrowieli po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego przed włączeniem do badania, przerwali leczenie kortykosteroidami z powodu tych przerzutów przez co najmniej 4 tygodnie i są stabilni neurologicznie przez >= 1 miesiąc (potwierdzony rezonansem magnetycznym [MRI])
• Pacjenci z szybko postępującą chorobą, objawową chorobą trzewną lub pacjenci, u których przewiduje się szybką progresję choroby w ciągu kilku miesięcy pomimo terapii pomostowej zatwierdzonej w protokole
• Znane pierwotne niedobory odporności, komórkowe (np. zespół DiGeorge'a, ciężki złożony niedobór odporności T-ujemny [SCID]) lub złożone niedobory odporności komórek T i B (np. SCID T- i B-ujemny, zespół Wiskotta-Aldricha, ataksja teleangiektazja, pospolity zmienny niedobór odporności)
• Uprzedni allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub uprzedni przeszczep narządu miąższowego
• Pozytywny wynik testu na zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Pacjenci z czynnym zakażeniem powodującym gorączkę (temperatura > 38,1 stopnia Celsjusza [C]) lub pacjenci z niewyjaśnioną gorączką (temperatura > 38,1°C) mogą nie otrzymywać badanego produktu, chyba że gorączka wynosi < 38,1 przez 5 dni przed rozpoczęciem
• Aktywna niekontrolowana infekcja: osoby z wirusowym zapaleniem wątroby typu C w wywiadzie, które pomyślnie ukończyły terapię przeciwwirusową przy niewykrywalnym mianie wirusa, oraz osoby z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, u których zgodnie ze standardową praktyką zapalenie wątroby jest dobrze kontrolowane lekami (np. AST i ALT < 5 x GGN) można uwzględnić
• Historia choroby autoimmunologicznej, która nie była kontrolowana za pomocą leczenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillaina- Zespół Barre'a, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych z następującymi wyjątkami: Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, przyjmujący stałą dawkę hormonu tarczycy mogą się kwalifikować. Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, mogą się kwalifikować. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, przewlekłym liszajem prostym lub bielactwem z objawami dermatologicznymi (np. bez łuszczycowego zapalenia stawów) mogą kwalifikować się
• Leczenie systemowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizon >= 10 mg/dobę lub jego odpowiednik, cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat, talidomid i antagoniści TNF-alfa) w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym. Stosowanie miejscowych kropli do oczu, miejscowych zastrzyków lub kortykosteroidów wziewnych (np. flutikazonu w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc). Stosowanie doustnych mineralokortykoidów (np. fludrokortyzon u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym). Fizjologiczne dawki kortykosteroidów w przypadku niedoczynności kory nadnerczy są dozwolone. Kortykosteroidy w małej dawce przez krótki czas [5 mg prednizonu raz na dobę (QD) przez 2 tygodnie] jako leczenie objawowe i po omówieniu z badaczem są dozwolone. Uwaga: Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą przyjmować 5 mg prednizonu lub jego odpowiednik na dobę
• Pacjenci powinni mieć międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) = < 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe. Osoby leczone lekami przeciwkrzepliwymi powinny mieć czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania i nie powinni mieć w wywiadzie ciężkiego krwotoku. Wykluczeni są pacjenci, którzy wymagają terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego i nie mogą bezpiecznie przerwać leczenia przeciwkrzepliwego na dzień przed, w dniu wstrzyknięcia i dzień po wstrzyknięciu. Pacjenci wymagający antykoagulacji warfaryną są wykluczeni, chyba że przed włączeniem można ich zmienić na alternatywny antykoagulant (np. heparynę drobnocząsteczkową lub bezpośrednie doustne antykoagulanty). Leki przeciwpłytkowe (np. aspiryna, klopidogrel itp.) nie są uważane za antykoagulanty dla celów tego badania (tj. są dozwolone)
• Inny czynnik medyczny, społeczny lub psychiatryczny, który koliduje z stosownością medyczną i/lub zdolnością do przestrzegania warunków badania, zgodnie z ustaleniami głównego badacza (PI)
• Uczestnicy w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed zapisem. Potencjał rozrodczy definiuje się jako kobiety, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie i które nie są po menopauzie (nie miesiączkują przez co najmniej 1 rok)
• Pacjentki karmiące piersią lub zamierzające karmić piersią w czasie trwania badania
• Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania
• Pacjenci z jakimkolwiek schorzeniem podstawowym, w przypadku którego, zdaniem badacza, udział nie leżałby w najlepszym interesie uczestnika (np. - zagrażałby zdrowiu uczestnika) lub który mógłby uniemożliwić, ograniczyć lub zakłócić ocenę protokołu
• CZERNIAK SPECYFICZNY: Czerniak błony naczyniowej oka lub naczyniówki. Ta jednostka jest wykluczona z powodu braku licznych mutacji
• DOTYCZĄCE PIERSI: Pacjenci z objawami choroby, w tym pacjenci z objawowymi przerzutami do płuc, zabiegami wymiany szpiku kostnego z towarzyszącą cytopenią lub istotnymi przerzutami do wątroby z towarzyszącymi zaburzeniami czynności wątroby