Персонализированная неоантигенная пептидная вакцина для лечения меланомы стадии IIIC-IV или гормонорецептор-положительного Her2-негативного метастатического рефрактерного рака молочной железы

Критерии включения:

• Возраст пациентов женского и/или мужского пола >= 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0, 1 или 2
• Пациенты должны иметь по крайней мере 1 поражение (или совокупность поражений), чтобы получить опухолевую ткань для резекции >= 1 см или >= 4 основных биопсий. Поддается биопсии под визуальным контролем (компьютерная томография [КТ], УЗИ [УЗИ] или магнитно-резонансная томография [МРТ]) для сбора ткани, необходимой для идентификации неоантигена. Первичные или метастатические участки являются вариантами сбора тканей.
• Поддающееся измерению заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 критерии: участники должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум одно целевое поражение, которое может быть измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр) >= 10 мм, если лимфатический узел, в этом случае короткая ось должна быть >= 15 мм. Исходная визуализация (например, диагностическая КТ органов грудной клетки/брюшной полости/таза, ПЭТ-КТ и визуализация пораженной конечности в зависимости от ситуации), визуализация головного мозга (МРТ или КТ) должны быть получены в течение 45 дней до начала инфузии первой запланированной дозы вакцины. . МРТ можно заменить КТ у пациентов, которым невозможно провести КТ с контрастом.
• Креатин сыворотки < 1,5 мг/дл или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) > 60 мл/мин.
• Общий билирубин (tBili) < 1,5 x верхняя граница нормы (ULN) и аспартатаминотрансфераза (AST) / аланинаминотрансфераза (ALT) < 2,5 x ULN и < 5 x ULN для субъектов с документально подтвержденным метастазированием в печень. Пациенты с подозрением на синдром Жильбера могут быть включены, если tBili > 3, но нет других признаков печеночной дисфункции.
• =< одышка 1 степени и насыщение кислородом (SaO2) >= 92% на окружающем воздухе. Если позитронно-эмиссионная томография (PFT) выполняется на основании клинической оценки лечащего врача, у пациентов с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (FEVI) >= 70% от прогнозируемого и способностью к диффузии моноксида углерода (DLCO) (с поправкой) > = 60% прогнозируемых будут соответствовать требованиям
• Пациенты с активным интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ)/пневмонитом или ИЗЛ/пневмонитом в анамнезе, требующие лечения системными стероидами, будут исключены.
• Пациенты в возрасте 60 лет и старше должны пройти оценку фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в течение 60 дней до включения в исследование. ФВ ЛЖ может быть определена с помощью эхокардиограммы или многоканального сканирования (MUGA), а фракция выброса левого желудочка должна быть >= 50%. Кардиологическая оценка для других пациентов остается на усмотрение лечащего врача.
• Субъекты с миокардитом или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе (по определению функциональной классификации III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), а также нестабильной стенокардией, серьезной неконтролируемой сердечной аритмией, неконтролируемой инфекцией или инфарктом миокарда за 6 месяцев до включения в исследование будут Исключенный
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000 клеток/мм^3
• Гемоглобин >= 9 мг/дл
• Количество тромбоцитов >= 50 000/мкл
• Токсичность от предшествующей терапии должна быть восстановлена ​​​​в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) версии (v.) 5, степень 2 или ниже.
• Желание и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры
• Способен понять и предоставить письменное информированное согласие
• Влияние неоантигенной вакцинации на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине пациентки, занимающиеся сексом, который может привести к беременности, должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональные, барьерные методы контроля над рождаемостью или воздержание) на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет во время участия в исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему врачу-исследователю и больше не будет получать исследуемое лечение.
• МЕЛАНОМА КОНКРЕТНАЯ: тканевое подтверждение меланомы: гистологически подтвержденная метастатическая (рецидивирующая или de novo стадия IV) или нерезектабельная местно-распространенная (стадия IIIC или IIID) меланома кожи, акра, конъюнктивы или слизистой оболочки, как определено Американским объединенным комитетом по раку (AJCC) v8.0. Подтверждение диагноза должно быть выполнено или было проведено путем внутренней патологоанатомической экспертизы архивной, начальной или последующей биопсии или другого патологического материала в Центре исследования рака Фреда Хатчинсона (FHCRC)/Альянсе по лечению рака Сиэтла (SCCA)/Медицинском центре Вашингтонского университета (UWMC)
• МЕЛАНОМА СПЕЦИФИЧЕСКАЯ: пациенты должны пройти стандартную терапию для конкретной стадии в соответствии с рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) и иметь персистирующее/рецидивирующее заболевание после как минимум одной линии терапии до включения в исследование.
• МЕЛАНОМА СПЕЦИФИЧЕСКАЯ: Известный мутационный статус BRAF

• МЕЛАНОМА СПЕЦИФИЧЕСКАЯ: История обнаруживаемого заболевания во время/после лечения ингибитором PD-1 или PD-L1, согласно определению Общества иммунотерапии рака первичной или вторичной резистентности:

  • Воздействие препарата >= 6 недель и наилучший ответ Прогрессирующее заболевание (PD) или стабильное заболевание (SD) < 6 месяцев или
  • Воздействие препарата >= 6 месяцев и наилучший ответ полный ответ (ПО), частичный ответ (ЧО) или СЗ > 6 месяцев
  • Требуется подтверждающее сканирование, выполненное не менее чем через 4 недели после сохранения/прогрессирования заболевания.

• РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: Тканевое подтверждение положительного гормонального рецептора (HR), HER2-отрицательного рака молочной железы:

  • Гормональный рецептор (HR) положительный рак молочной железы, определяемый одним или обоими из следующих критериев:

    • Заболевание, положительное по рецептору эстрогена (ER), определяется следующим образом, задокументировано в местной лаборатории: 1-100% положительных окрашенных клеток на основе биопсии опухоли de novo
    • Заболевание, положительное по рецептору прогестерона (PR), определяемое следующим образом, подтвержденное местной лабораторией: 1-100% положительных окрашенных клеток на основе биопсии опухоли de novo

  • Заболевание, отрицательное по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), подтвержденное местной лабораторией, с HER2-отрицательным состоянием, определяемым как:

    • Иммуногистохимический балл 0/1+ или
  • Отрицательный результат гибридизации in situ (флуоресцентная гибридизация in situ [FISH]/хромогенная гибридизация in situ [CISH]/гибридизация in situ с усилением серебра [SISH]) в соответствии с клиническими рекомендациями NCCN по онкологии рака молочной железы для интерпретации гибридизации in situ (FISH /CISH/SISH) результаты для статуса HER2.
  • Подтверждение диагноза должно быть выполнено или было проведено путем внутренней патоморфологической экспертизы архивной, начальной или последующей биопсии или другого патологического материала в FHCRC/SCCA/UWMC.
• КОНКРЕТНЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: пациенты должны пройти стандартную терапию для конкретной стадии в соответствии с рекомендациями NCCN и иметь персистирующее/рецидивирующее заболевание после как минимум одной линии терапии до включения в исследование.

Критерий исключения:

• Фертильные пациенты мужского пола и пациентки детородного возраста, которые не желают или не могут использовать 2 высокоэффективных метода контрацепции, как указано в этом протоколе, на время исследования и в течение не менее 5 месяцев после последней дозы исследуемого продукта.
• Иммунозависимое нежелательное явление 4 степени в анамнезе, связанное с предшествующей иммунотерапией рака CIT (кроме эндокринопатии, леченной заместительной терапией или бессимптомным повышением уровня амилазы или липазы в сыворотке)
• Любой иммунологический побочный эффект 3-й степени в анамнезе, связанный с предшествующей КИТ, который потребовал окончательной отмены предшествующего иммунотерапевтического агента.
• Иммунозависимые нежелательные явления, связанные с предшествующей CIT (кроме эндокринопатии, леченной заместительной терапией или стабильным витилиго), которые не разрешились до исходного уровня. Пациенты, получающие кортикостероиды по поводу нежелательных явлений, связанных с иммунитетом, должны продемонстрировать отсутствие связанных симптомов или признаков в течение >= 4 недель после прекращения приема кортикостероидов.
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Пациенты, нуждающиеся в наркотических обезболивающих, должны находиться на стабильном режиме на момент включения в исследование. Симптоматические поражения, поддающиеся паллиативной лучевой терапии (например, метастазы в кости или метастазы, вызывающие ущемление нерва), следует лечить > 4 недель до включения в исследование. Больные должны излечиться от последствий радиации
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий повторного дренирования чаще одного раза в 28 дней. Разрешены постоянные дренажные катетеры (например, PleurX).
• Пациенты с известными симптоматическими метастазами в головной мозг. Пациенты с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение и выздоровели от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до включения в исследование, прекратили лечение кортикостероидами по поводу этих метастазов в течение как минимум 4 недель и неврологически стабильны в течение >= 1 месяц (подтверждено магнитно-резонансной томографией [МРТ])
• Пациенты с быстро прогрессирующим заболеванием, симптоматическим заболеванием внутренних органов или пациенты, у которых ожидается быстрое прогрессирование заболевания в течение нескольких месяцев, несмотря на промежуточную терапию, одобренную протоколом.
• Известные первичные иммунодефициты, либо клеточные (например, синдром Ди Джорджи, Т-отрицательный тяжелый комбинированный иммунодефицит [ТКИН]), либо комбинированные Т- и В-клеточные иммунодефициты (например, Т- и В-отрицательный ТКИН, синдром Вискотта-Олдрича, атаксия-телеангиэктазия, общий вариабельный иммунодефицит)
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов
• Положительный тест на инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Пациенты с активной инфекцией, вызывающей лихорадку (температура > 38,1 градуса Цельсия [C]) или субъекты с необъяснимой лихорадкой (температура > 38,1 C) могут не получать исследуемый продукт, за исключением случаев, когда лихорадка = < 38,1 в течение 5 дней до начала.
• Активная неконтролируемая инфекция: лица с гепатитом С в анамнезе, которые успешно завершили противовирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой, и лица с гепатитом В, у которых в соответствии со стандартной практикой гепатит хорошо контролируется лекарствами (например, АСТ и АЛТ < 5 x ВГН) может быть включен
• Аутоиммунное заболевание в анамнезе, которое не контролировалось лечением в течение последних 12 месяцев, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена- Синдром Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит со следующими исключениями: Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, без псориатического артрита) могут иметь право на участие.
• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон >= 10 мг/день или эквивалент, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и антагонисты ФНО-альфа) в течение 2 недель до скрининга. Использование местных, глазных капель, местных инъекций или ингаляционных кортикостероидов (например, флутиказон при хронической обструктивной болезни легких) разрешен. Применение пероральных минералокортикоидов (например, флудрокортизон для пациентов с ортостатической гипотензией). Допускаются физиологические дозы кортикостероидов при надпочечниковой недостаточности. Разрешены низкие дозы кортикостероидов в течение короткого периода [5 мг преднизолона один раз в день (QD) в течение 2 недель] в качестве симптоматического лечения и после обсуждения с исследователем. Примечание. Пациенты с надпочечниковой недостаточностью могут принимать 5 мг преднизолона или его эквивалент в день.
• Субъекты должны иметь международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию. Субъекты, получающие антикоагулянтную терапию, должны иметь протромбиновое время (ПВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования и не иметь в анамнезе тяжелых кровотечений. Пациенты, которым требуется терапевтическая антикоагулянтная терапия и которые не могут безопасно прекратить прием антикоагулянтов в течение дня до, в день и в день после инъекции, исключаются. Пациенты, нуждающиеся в антикоагулянтной терапии варфарином, исключаются, если их нельзя перевести на альтернативный антикоагулянт (например, низкомолекулярный гепарин или прямые пероральные антикоагулянты) до включения в исследование. Антиагреганты (например, аспирин, клопидогрель и т. д.) не считаются антикоагулянтами для целей данного исследования (т. е. они разрешены)
• Другой медицинский, социальный или психиатрический фактор, препятствующий медицинской целесообразности и/или способности участвовать в исследовании, как определено главным исследователем (PI).
• Участники детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до зачисления. Способность к деторождению определяется как женщины, не подвергшиеся хирургической стерилизации и не находящиеся в постменопаузе (отсутствие менструаций в течение как минимум 1 года).
• Пациентки женского пола, кормящие грудью или намеревающиеся кормить грудью в течение всего периода исследования.
• Пациенты, получившие живую вакцину в течение 30 дней до включения в исследование
• Пациенты с любым сопутствующим заболеванием, участие в котором, по мнению исследователя, не отвечает интересам участника (например, ставит под угрозу здоровье субъекта) или которое может помешать, ограничить или запутать оценки протокола
• МЕЛАНОМА: Увеальная или хориоидальная меланома. Этот объект исключен из-за отсутствия обильных мутаций.
• ГРУДНАЯ КОНКРЕТНОСТЬ: Пациенты с симптоматическим заболеванием, включая пациентов с симптоматическими метастазами в легкие, заменой костного мозга с ассоциированной цитопенией или значительными метастазами в печени с ассоциированной дисфункцией печени