Personalizovaná neo-antigenní peptidová vakcína pro léčbu stadia IIIC-IV melanomu nebo pozitivního hormonálního receptoru Her2 negativního metastatického refrakterního karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti ženy a/nebo muži ve věku >= 18 let
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Pacienti musí mít alespoň 1 lézi (nebo agregované léze), aby získali nádorovou tkáň pro resekci >= 1 cm nebo >= 4 přijatelné biopsie jádra. Možnost zobrazení (počítačová tomografie [CT], ultrazvuk [U/S] nebo magnetická rezonance [MRI]) řízená biopsie pro odběr tkáně nezbytný pro identifikaci neoantigenu. Možností odběru tkáně jsou buď primární nebo metastatická místa
• Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 Kritéria: Účastníci musí mít měřitelné onemocnění definované jako alespoň jednu cílovou lézi, kterou lze měřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >= 10 mm, s výjimkou lymfatických uzlin, v takovém případě musí být krátká osa >= 15 mm. Základní zobrazení (například diagnostické CT hrudníku/břicha/pánve, PET CT sken a zobrazení postižené končetiny podle potřeby), zobrazení mozku (MRI nebo CT sken) musí být provedeno do 45 dnů před zahájením první plánované infuze vakcíny . MRI může být nahrazeno CT u pacientů, kteří nemohou mít CT kontrast
• Sérový kreatin < 1,5 mg/dl nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) > 60 ml/min
• Celkový bilirubin (tBili) < 1,5 x horní hranice normy (ULN) a aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) < 2,5 x ULN a < 5 x ULN u subjektů s prokázanými jaterními metastázami. Pacienti s podezřením na Gilbertův syndrom mohou být zařazeni, pokud tBili > 3, ale bez dalších známek jaterní dysfunkce
• =< dušnost 1. stupně a saturovaný kyslík (SaO2) >= 92 % v okolním vzduchu. Pokud se pozitronová emisní tomografie (PFT) provádí na základě klinického úsudku ošetřujícího lékaře, pacienti s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEVI) >= 70 % předpokládané hodnoty a schopností difuze oxidu uhelnatého (DLCO) (korigováno) > = 60 % předpokládaných bude způsobilých
• Pacienti s aktivní intersticiální plicní nemocí (ILD)/pneumonitidou nebo s ILD/pneumonitidou v anamnéze vyžadující léčbu systémovými steroidy budou vyloučeni
• U pacientů ve věku 60 let nebo starších se požaduje, aby do 60 dnů před zařazením do studie podstoupili vyhodnocení ejekční frakce levé komory (LVEF). LVEF může být stanovena pomocí echokardiogramu nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA) a levá ejekční frakce musí být >= 50 %. Kardiologické vyšetření u ostatních pacientů je na uvážení ošetřujícího lékaře
• Subjekty s anamnézou myokarditidy nebo městnavého srdečního selhání (jak je definováno podle funkční klasifikace III nebo IV New York Heart Association), stejně jako nestabilní angina pectoris, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie, nekontrolovaná infekce nebo infarkt myokardu 6 měsíců před vstupem do studie budou vyloučeno
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1000 buněk/mm^3
• Hemoglobin >= 9 mg/dl
• Počet krevních destiček >= 50 000/ul
• Toxicita z předchozí léčby musí být vrácena do National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze (v.)5, stupeň 2 nebo nižší
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další postupy
• Schopný porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas
• Účinky neoantigenní vakcinace na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí pacientky, které mají sex, který může vést k těhotenství, souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální, bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) po dobu účasti ve studii. Pokud žena během účasti ve studii otěhotní, měla by o tom okamžitě informovat svého lékaře ve studii a již nebude dostávat žádnou další studijní léčbu
• SPECIFICKÉ MELANOM: Tkáňové potvrzení melanomu: Histologicky potvrzený metastatický (recidivující nebo de novo stadium IV) nebo neresekovatelný lokálně pokročilý (stadium IIIC nebo IIID) kožní, akrální, spojivkový nebo slizniční melanom, jak je definováno Americkým společným výborem pro rakovinu (AJCC) v8.0. Potvrzení diagnózy musí být nebo muselo být provedeno interní patologickou kontrolou archivního, počátečního nebo následného biopsie nebo jiného patologického materiálu ve Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)/University of Washington Medical Center (UWMC)
• SPECIFICKÉ PRO MELANOM: Pacienti musí před zařazením do studie podstoupit standardní léčbu podle stádia podle pokynů National Comprehensive Cancer Network (NCCN) a mít přetrvávající/recidivující onemocnění po alespoň jedné linii terapie.
• SPECIFICKÉ MELANOM: Známý mutační stav BRAF

• SPECIFICKÉ MELANOM: Anamnéza detekovatelného onemocnění během/po léčbě inhibitorem PD-1 nebo PD-L1, jak je definováno definicí primární nebo sekundární rezistence Společnosti pro imunoterapii rakoviny:

  • Expozice léku >= 6 týdnů a nejlepší odpověď progresivní onemocnění (PD) nebo stabilní onemocnění (SD) < 6 měsíců nebo
  • Expozice léku >= 6 měsíců a nejlepší odpověď úplná odpověď (CR), částečná odpověď (PR) nebo SD > 6 měsíců
  • Vyžaduje se potvrzující sken provedený nejméně 4 týdny po perzistenci/progresi onemocnění

• SPECIFICKÉ PRO RAKOVINU PRSU: Tkáňové potvrzení hormonálního receptoru (HR) pozitivního, HER2 negativního karcinomu prsu:

  • Rakovina prsu pozitivní na hormonální receptor (HR), jak je definována jedním nebo oběma z následujících kritérií:

    • Onemocnění pozitivní na estrogenové receptory (ER) definované následovně zdokumentované místní laboratoří: 1–100 % pozitivně obarvených buněk na základě de novo biopsie nádoru
    • Onemocnění pozitivní na progesteronový receptor (PR) definované následovně zdokumentované místní laboratoří: 1–100 % pozitivně obarvených buněk na základě de novo biopsie nádoru

  • Negativní onemocnění receptoru 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2) zdokumentované místní laboratoří s HER2 negativitou definovanou jako:

    • Imunohistochemické skóre 0/1+ popř
  • Negativní podle in situ hybridizace (fluorescenční in situ hybridizace [FISH]/chromogenní in situ hybridizace [CISH]/stříbrem zesílená in situ hybridizace [SISH]) podle pokynů pro klinickou praxi NCCN v onkologii pro rakovinu prsu k interpretaci in-situ hybridizace (FISH /CISH/SISH) výsledky pro stav HER2.
  • Potvrzení diagnózy musí být nebo bylo provedeno interní patologickou kontrolou archivního, úvodní nebo následné biopsie nebo jiného patologického materiálu na FHCRC/SCCA/UWMC
• SPECIFICKÉ PRO RAKOVINU PRSU: Před zařazením do studie musí pacientky absolvovat standardní léčebnou terapii specifickou pro stádium podle pokynů NCCN a mít přetrvávající/rekurentní onemocnění po alespoň jedné linii terapie.

Kritéria vyloučení:

• Fertilní pacienti mužského pohlaví a pacientky ve fertilním věku, kteří nechtějí nebo nejsou schopni používat 2 vysoce účinné metody antikoncepce, jak je uvedeno v tomto protokolu, po dobu trvání studie a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku
• Jakákoli anamnéza imunitně podmíněné nežádoucí příhody 4. stupně přisuzované předchozí imunoterapii rakoviny CIT (jiná než endokrinopatie zvládnutá substituční terapií nebo asymptomatické zvýšení sérové ​​amylázy nebo lipázy)
• Jakákoli anamnéza imunitně podmíněné nežádoucí příhody 3. stupně přisuzované předchozí CIT, která vyžadovala trvalé ukončení předchozí imunoterapeutické látky
• Imunitně podmíněné nežádoucí příhody související s předchozí CIT (jiné než endokrinopatie zvládnutá substituční terapií nebo stabilní vitiligo), které neustoupily na výchozí hodnotu. Pacienti léčení kortikosteroidy pro imunitně podmíněné nežádoucí účinky musí prokázat absenci souvisejících symptomů nebo známek po dobu >= 4 týdnů po vysazení kortikosteroidů
• Nekontrolovaná bolest související s nádorem. Pacienti vyžadující medikaci narkotické bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim. Symptomatické léze přístupné paliativní radioterapii (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) by měly být léčeny > 4 týdny před zařazením. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakovanou drenáž více než jednou za 28 dní. Zavedené drenážní katétry (např. PleurX) jsou povoleny
• Pacienti se známými symptomatickými mozkovými metastázami. Pacienti s dříve diagnostikovanými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu a zotavili se z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před vstupem do studie, přerušili léčbu těchto metastáz kortikosteroidy po dobu alespoň 4 týdnů a jsou neurologicky stabilní po dobu >= 1 měsíc (potvrzeno zobrazením magnetickou rezonancí [MRI])
• Pacienti s rychle progredujícím onemocněním, symptomatickým viscerálním onemocněním nebo pacienti, u kterých se očekává, že budou mít rychle progredující onemocnění v průběhu několika měsíců navzdory překlenovací terapii schválené protokolem
• Známé primární imunodeficience, buď buněčné (např. DiGeorgeův syndrom, T-negativní těžká kombinovaná imunodeficience [SCID]) nebo kombinované imunodeficience T- a B-buněk (např. T- a B-negativní SCID, Wiskott-Aldrichův syndrom, ataxie telangiektázie, běžná variabilní imunodeficience)
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo předchozí transplantace pevných orgánů
• Pozitivní test na infekci virem lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti s aktivní infekcí způsobující horečku (teplota > 38,1 stupně Celsia [C]) nebo jedinci s nevysvětlitelnou horečkou (teplota > 38,1 C) nesmějí dostávat hodnocený přípravek, pokud horečka není =< 38,1 po dobu 5 dnů před zahájením léčby.
• Aktivní nekontrolovaná infekce: jedinci s hepatitidou C v anamnéze, kteří úspěšně dokončili antivirovou terapii s nedetekovatelnou virovou náloží, a jedinci s hepatitidou B, kteří mají podle standardní praxe hepatitidu dobře kontrolovanou medikací (např. AST a ALT < 5 x ULN) lze zahrnout
• Anamnéza autoimunitního onemocnění, které nebylo kontrolováno léčbou v posledních 12 měsících, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Guillainův syndrom Barre syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida s následujícími výjimkami: Pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být způsobilí. Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. bez psoriatické artritidy) mohou být způsobilí
• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu >= 10 mg/den nebo ekvivalentu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a antagonistů TNF-alfa) během 2 týdnů před screeningem. Použití topických, očních kapek, lokálních injekcí nebo inhalačních kortikosteroidů (např. flutikason pro chronickou obstrukční plicní nemoc) je povolen. Užívání perorálních mineralokortikoidů (např. fludrokortison pro pacienty s ortostatickou hypotenzí) je povolen. Fyziologické dávky kortikosteroidů pro adrenální insuficienci jsou povoleny. Nízké dávky kortikosteroidů na krátkou dobu [5 mg jednou denně (QD) prednison po dobu 2 týdnů] jako symptomatická léčba a po diskusi s vyšetřujícím jsou povoleny. Poznámka: Pacienti s adrenální insuficiencí mohou denně užívat 5 mg prednisonu nebo ekvivalent
• Subjekty by měly mít mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii. Subjekty na antikoagulační terapii by měly mít protrombinový čas (PT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití a neměly by mít v anamnéze závažné krvácení. Pacienti, kteří vyžadují terapeutickou antikoagulaci a nemohou antikoagulaci bezpečně přerušit během dne před injekcí, dne po injekci a dne po injekci, jsou vyloučeni. Pacienti vyžadující antikoagulaci warfarinem jsou vyloučeni, pokud nemohou být před zařazením převedeni na alternativní antikoagulancium (např. nízkomolekulární heparin nebo přímá perorální antikoagulancia). Protidestičkové látky (např. aspirin, klopidogrel atd.) nejsou pro účely této studie považovány za antikoagulancia (tj. jsou povoleny).
• Jiný zdravotní, sociální nebo psychiatrický faktor, který narušuje lékařskou vhodnost a/nebo schopnost vyhovět studii, jak stanoví hlavní zkoušející (PI)
• Účastnice ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před zápisem. Plodnost je definována jako ženy, které nebyly chirurgicky sterilizovány a které nejsou po menopauze (bez menstruace po dobu alespoň 1 roku)
• Pacientky, které během trvání studie kojí nebo mají v úmyslu kojit
• Pacienti, kteří dostali živou vakcínu do 30 dnů před zařazením
• Pacienti s jakýmkoli základním zdravotním stavem, u kterého by podle názoru zkoušejícího nebyla účast v nejlepším zájmu účastníka (např. ohrožuje zdraví subjektu) nebo který by mohl bránit, omezovat nebo zmást hodnocení protokolu
• SPECIFICKÉ MELANOM: Uveální nebo choroidální melanom. Tato entita je vyloučena kvůli absenci hojných mutací
• SPECIFICKÉ PRO PRSA: Pacienti se symptomatickým onemocněním včetně pacientů se symptomatickými plicními metastázami, náhradou kostní dřeně s přidruženou cytopenií nebo významnými jaterními metastázami s přidruženou jaterní dysfunkcí