Vaccino peptidico neo-antigenico personalizzato per il trattamento del melanoma in stadio IIIC-IV o del carcinoma mammario metastatico refrattario positivo per il recettore ormonale Her2 negativo

Criterio di inclusione:

• Pazienti di sesso femminile e/o maschile di età >= 18 anni
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2
• I pazienti devono avere almeno 1 lesione (o lesioni aggregate) per ottenere tessuto tumorale per la resezione di >= 1 cm o >= 4 biopsie del nucleo accettabili. Suscettibile di biopsia guidata per immagini (tomografia computerizzata [CT], ultrasuoni [U/S] o risonanza magnetica [MRI]) per la raccolta dei tessuti necessaria per l'identificazione del neoantigene. I siti primari o metastatici sono opzioni per la raccolta dei tessuti
• Malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 criteri: i partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione target che può essere misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >= 10 mm, a meno che il linfonodo nel qual caso l'asse corto debba essere >= 15 mm. L'imaging di base (ad esempio TC diagnostica torace/addome/bacino, PET-TC e imaging dell'estremità interessata, se del caso), l'imaging cerebrale (MRI o TC) deve essere ottenuto entro 45 giorni prima dell'inizio dell'infusione della prima dose di vaccino pianificata . La RM può sostituire la TC nei pazienti che non possono avere il contrasto TC
• Creatina sierica < 1,5 mg/dL o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) > 60 mL/min
• Bilirubina totale (tBili) < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) e aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5 x ULN e < 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche documentate. I pazienti con sospetta sindrome di Gilbert possono essere inclusi se tBili > 3 ma nessun'altra evidenza di disfunzione epatica
• =< dispnea di grado 1 e ossigeno saturo (SaO2) >= 92% in aria ambiente. Se la tomografia a emissione di positroni (PFT) viene eseguita in base al giudizio clinico del medico curante, i pazienti con volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEVI) >= 70% del previsto e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) (corretta) di > = il 60% del previsto sarà idoneo
• Saranno esclusi i pazienti con malattia polmonare interstiziale attiva (ILD)/polmonite o una storia di ILD/polmonite che richiedono un trattamento con steroidi sistemici
• I pazienti di età pari o superiore a 60 anni devono sottoporsi alla valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) entro 60 giorni prima dell'arruolamento. La LVEF può essere stabilita con l'ecocardiogramma o la scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) e la frazione di eiezione sinistra deve essere >= 50%. La valutazione cardiaca per altri pazienti è a discrezione del medico curante
• I soggetti con una storia di miocardite o insufficienza cardiaca congestizia (come definita dalla classificazione funzionale III o IV della New York Heart Association), così come angina instabile, grave aritmia cardiaca incontrollata, infezione incontrollata o infarto del miocardio 6 mesi prima dell'ingresso nello studio saranno escluso
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1000 cellule/mm^3
• Emoglobina >= 9 mg/dL
• Conta piastrinica >= 50.000/uL
• La tossicità della terapia precedente deve essere recuperata in base ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) versione (v.)5 grado 2 o inferiore
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure
• In grado di comprendere e fornire un consenso informato scritto
• Gli effetti della vaccinazione neoantigenica sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, i pazienti che hanno rapporti sessuali che possono portare a una gravidanza devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (ormonale, metodo contraccettivo di barriera o astinenza) per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta durante la partecipazione allo studio, deve informare immediatamente il medico dello studio e non riceverà più alcun trattamento in studio
• MELANOMA SPECIFICO: conferma tissutale del melanoma: melanoma cutaneo, acrale, congiuntivale o della mucosa istologicamente confermato (stadio IV ricorrente o de novo) o localmente avanzato non resecabile (stadio IIIC o IIID), come definito dall'American Joint Committee on Cancer (AJCC) versione 8.0. La conferma della diagnosi deve essere o essere stata eseguita mediante revisione patologica interna dell'archivio, biopsia iniziale o successiva o altro materiale patologico presso il Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)/University of Washington Medical Center (UWMC)
• SPECIFICO DEL MELANOMA: i pazienti devono aver ricevuto uno standard di terapia di cura specifico per lo stadio secondo le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e avere una malattia persistente/ricorrente dopo almeno una linea di terapia prima dell'arruolamento nello studio
• MELANOMA SPECIFICO: stato mutazionale BRAF noto

• MELANOMA SPECIFICO: Anamnesi di malattia rilevabile durante/dopo il trattamento con un inibitore PD-1 o PD-L1, come definito dalla definizione di resistenza primaria o secondaria della Society of Immunotherapy of Cancer:

  • Esposizione al farmaco >= 6 settimane e migliore risposta malattia progressiva (PD) o malattia stabile (DS) < 6 mesi o
  • Esposizione al farmaco >= 6 mesi e migliore risposta risposta completa (CR), risposta parziale (PR) o SD > 6 mesi
  • È richiesta una scansione di conferma eseguita almeno 4 settimane dopo la persistenza/progressione della malattia

• SPECIFICO DEL CANCRO AL SENO: conferma tissutale del carcinoma mammario positivo al recettore ormonale (HR), HER2 negativo:

  • Carcinoma mammario positivo al recettore ormonale (HR) come definito da uno o entrambi i seguenti criteri:

    • Malattia positiva per il recettore degli estrogeni (ER) definita come segue documentata da un laboratorio locale: 1-100% di cellule colorate positive sulla base della biopsia del tumore de novo
    • Malattia positiva per il recettore del progesterone (PR) definita come segue documentata da un laboratorio locale: 1-100% di cellule colorate positive sulla base della biopsia del tumore de novo

  • Malattia negativa per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) come documentato da un laboratorio locale con negatività per HER2 definita come:

    • Punteggio immunoistochimico 0/1+ o
  • Negativo mediante ibridazione in situ (ibridazione in situ fluorescente [FISH]/ibridazione cromogenica in situ [CISH]/ibridazione in situ potenziata con argento [SISH]) secondo le linee guida di pratica clinica del NCCN in oncologia per il carcinoma mammario per interpretare l'ibridazione in situ (FISH /CISH/SISH) per lo stato HER2.
  • La conferma della diagnosi deve essere o essere stata eseguita mediante revisione patologica interna dell'archivio, biopsia iniziale o successiva o altro materiale patologico presso FHCRC/SCCA/UWMC
• SPECIFICO DEL CANCRO AL SENO: I pazienti devono aver ricevuto uno standard di terapia di cura specifico per lo stadio secondo le linee guida del NCCN e avere una malattia persistente/ricorrente dopo almeno una linea di terapia prima dell'arruolamento nello studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti maschi fertili e pazienti di sesso femminile in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci come delineato in questo protocollo per la durata dello studio e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale
• Qualsiasi anamnesi di evento avverso di grado 4 immuno-correlato attribuito a precedente immunoterapia antitumorale CIT (diversa da endocrinopatia gestita con terapia sostitutiva o aumento asintomatico dell'amilasi o della lipasi sierica)
• Qualsiasi storia di un evento avverso di grado 3 correlato al sistema immunitario attribuito a precedente CIT che ha richiesto l'interruzione permanente del precedente agente immunoterapeutico
• Eventi avversi immuno-correlati correlati a precedenti CIT (diversi dall'endocrinopatia gestita con terapia sostitutiva o vitiligine stabile) che non si sono risolti al basale. I pazienti trattati con corticosteroidi per eventi avversi immuno-correlati devono dimostrare l'assenza di sintomi o segni correlati per >= 4 settimane dopo l'interruzione dei corticosteroidi
• Dolore incontrollato correlato al tumore. I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici narcotici devono essere in un regime stabile all'ingresso nello studio. Lesioni sintomatiche suscettibili di radioterapia palliativa (ad esempio, metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) devono essere trattate> 4 settimane prima dell'arruolamento. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono drenaggio ripetuto più di una volta ogni 28 giorni. Sono consentiti cateteri di drenaggio a permanenza (ad es. PleurX).
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche note. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'ingresso nello studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 4 settimane e sono neurologicamente stabili per >= 1 mese (confermato dalla risonanza magnetica [MRI])
• Pazienti con malattia in rapida progressione, malattia viscerale sintomatica o pazienti per i quali si prevede una malattia in rapida progressione nel corso di diversi mesi nonostante la terapia ponte approvata dal protocollo
• Immunodeficienze primarie note, cellulari (per es., sindrome di DiGeorge, immunodeficienza combinata grave T-negativa [SCID]) o immunodeficienze combinate delle cellule T e B (per es., SCID T e B-negative, sindrome di Wiskott-Aldrich, atassia teleangectasia, immunodeficienza variabile comune)
• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido
• Test positivo per l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• I pazienti con infezione attiva che causa febbre (temperatura > 38,1 gradi Celsius [C]) o soggetti con febbre inspiegabile (temperatura > 38,1 C) non possono ricevere il prodotto sperimentale a meno che la febbre non sia =< 38,1 per 5 giorni prima dell'inizio
• Infezione attiva non controllata: individui con una storia di epatite C che hanno completato con successo la terapia antivirale con una carica virale non rilevabile e quelli con epatite B che hanno, secondo la pratica standard, l'epatite ben controllata con i farmaci (ad esempio, AST e ALT < 5 x ULN) può essere incluso
• Storia di malattia autoimmune che non è stata controllata con il trattamento negli ultimi 12 mesi, inclusi, ma non limitati a, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain- Sindrome di Barre, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite con le seguenti eccezioni: I pazienti con anamnesi di ipotiroidismo autoimmune trattati con una dose stabile di ormone tiroideo sostitutivo possono essere idonei. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, senza artrite psoriasica) possono essere idonei
• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone >= 10 mg/die o equivalente, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e antagonisti del TNF-alfa) entro 2 settimane prima dello screening. L'uso di colliri, colliri, iniezioni locali o corticosteroidi per via inalatoria (ad es. fluticasone per la broncopneumopatia cronica ostruttiva) è consentito. L'uso di mineralcorticoidi orali (ad es. fludrocortisone per i pazienti con ipotensione ortostatica). Sono consentite dosi fisiologiche di corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica. Corticosteroidi a basso dosaggio per una breve durata [5 mg di prednisone una volta al giorno (QD) per 2 settimane] come trattamento sintomatico e previa discussione con lo sperimentatore è consentito. Nota: i pazienti con insufficienza surrenalica possono assumere 5 mg di prednisone o equivalente al giorno
• I soggetti devono avere un rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante. I soggetti in terapia anticoagulante devono avere un tempo di protrombina (PT) o un tempo di tromboplastina parziale (PTT) entro il range terapeutico dell'uso previsto e nessuna storia di emorragia grave. Sono esclusi i pazienti che richiedono l'anticoagulazione terapeutica e non possono interrompere l'anticoagulazione in modo sicuro durante il giorno prima, il giorno dopo e il giorno dopo l'iniezione. I pazienti che richiedono anticoagulanti con warfarin sono esclusi a meno che non possano essere trasferiti a un anticoagulante alternativo (ad esempio, eparina a basso peso molecolare o anticoagulanti orali diretti) prima dell'arruolamento. Gli agenti antipiastrinici (ad es. aspirina, clopidogrel, ecc.) non sono considerati anticoagulanti ai fini di questo studio (cioè sono consentiti)
• Altro fattore medico, sociale o psichiatrico che interferisce con l'adeguatezza medica e/o la capacità di conformarsi allo studio, come determinato dal ricercatore principale (PI)
• I partecipanti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'arruolamento. Il potenziale fertile è definito come donne che non sono state sterilizzate chirurgicamente e che non sono in post-menopausa (senza mestruazioni per almeno 1 anno)
• Pazienti di sesso femminile che stanno allattando o intendono allattare durante la durata dello studio
• Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'arruolamento
• Pazienti con qualsiasi condizione medica di base per la quale, a parere dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del partecipante (ad es. compromette la salute del soggetto) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni del protocollo
• MELANOMA SPECIFICO: melanoma uveale o coroidale. Questa entità è esclusa per l'assenza di mutazioni abbondanti
• SPECIFICO DEL SENO: Pazienti con malattia sintomatica inclusi pazienti con metastasi polmonari sintomatiche, sostituzione del midollo osseo con citopenia associata o metastasi epatiche significative con disfunzione epatica associata