RPH-104治疗复发性心包炎患者的疗效和安全性

纳入标准：

• 自愿签署并注明日期的知情同意书以参与研究。
• 复发性心包炎的诊断。

• 根据 2015 年欧洲心脏病学会 (ESC) 心包疾病诊断和管理指南，根据研究者的意见并根据可用的记录数据，筛查前经历的 ≥ 1 次心包炎发作符合以下 4 项标准中的 ≥ 2 项：

  • 心包性胸痛
  • 心包揉
  • 根据心电图发现新的广泛 ST 段抬高/PR 段压低
  • 心包积液（新发或恶化）
• 在筛选期间出现至少第三次心包炎发作（即，在第一次心包炎发作后至少第二次心包炎复发），并且在 RI 基线（首次给予研究药物）之前且包括在内的 ≤ 7 天内至少有两个以下体征：1) ≥ 1 天 NRS 疼痛评分 ≥ 4（无任何其他可能导致疼痛强度增加的原因）； 2) CRP ≥ 1 mg/dL，（没有任何其他导致 CRP 升高的潜在原因）； 3) 心脏舒张期出现新的或已有的心包积液，如超声心动图所示； 4) ECG 上新的广泛 ST 段抬高（导联 v6 中的 ST 段或 T 波比率 > 0.25）或 PR 压低的证据。 每个标志必须在同一天出现或与另一个标志相隔不超过 7 天。
• NSAIDs 和/或秋水仙碱和/或 CS（任何组合），如果使用，在 RPH-104 给药前至少 3 天（包括 RI 基线）的稳定剂量水平。
• 如果在 RI 基线时使用 NSAIDs 和/或秋水仙碱和/或 CS，根据研究者的意见，愿意并且能够不晚于 RI 期的第 12 周逐渐减少和停用这些药物。
• 患者的能力和意愿（根据研究者的合理意见）来到研究地点进行所有预定的访问，接受所有研究程序并遵守方案要求，包括同意由研究地点的合格人员进行皮下注射。
• 育龄妇女（定义为所有生理上能够怀孕的妇女）同意在整个研究过程中使用高效避孕方法，从筛选开始（签署知情同意书）开始至停药后至少 8 周研究药物；和阴性妊娠试验结果（绒毛膜促性腺激素的血清试验）。

或者

性活跃的男性受试者同意在整个研究过程中使用高效避孕方法，从筛选开始到停用研究药物后至少 8 周。

高效的避孕方法包括：

1. 完全禁欲（如果它符合患者的首选和通常的生活方式）。 [定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法]；
2. 绝育：在研究治疗开始前至少 6 周切除双侧卵巢（切除或不切除子宫）或输卵管结扎。 如果仅切除了卵巢，则应通过随后的激素测试来确认女性的生育状况；
3. 在研究治疗开始前至少 6 周对男性伴侣进行绝育（适当记录输精管切除术后射精中不存在精子细胞）[在女性受试者中，输精管切除术后的性伴侣应该是唯一的伴侣]；

4. 使用以下任意两项的组合（a+b 或 a+c，或 b+c）：

   1. 使用口服、注射或植入的激素避孕药；在口服避孕药的情况下，女性应在开始研究治疗前至少持续使用同一种药物至少 3 个月；
   2. 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)；

   3. 避孕屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）和杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂。

      排除标准：

      • 对研究药物 (RPH-104) 和/或其成分/赋形剂过敏
      • 对人类、人源化或小鼠单克隆抗体或融合蛋白的严重过敏或过敏反应史。
      • 继发于：a) 肺结核 (TB) 的心包炎； b) 胸后钝挫伤； c) 心肌炎； d) 系统性自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、系统性硬化症等；斯蒂尔病和家族性地中海热不属于自身免疫性疾病）； e) 肿瘤性、化脓性或辐射性病因。
      • 目前正在接受 > 60 毫克/天泼尼松（或等效药物）剂量的 CS。

      • 先前的治疗：

        • rilonacept——在基线评估前不到 6 周（磨合治疗期的第 0 天）；
        • canakinumab——在基线评估前不到 12 周（磨合治疗期的第 0 天）；
        • 阿那白滞素 - 基线评估前不到 5 天（磨合治疗期的第 0 天）；
        • 肿瘤坏死因子 (TNF) 抑制剂、白细胞介素 6 (IL-6) 抑制剂、Janus 激酶抑制剂——在基线评估前不到 12 周（磨合治疗期的第 0 天）；
        • 免疫抑制剂（硫唑嘌呤、环孢菌素、霉酚酸酯、莫替尔、他克莫司、西罗莫司、巯基嘌呤）——基线评估前 24 周内（导入治疗期第 0 天），甲氨蝶呤——基线评估前不到两周（第 0 天）磨合期0),
        • 在治疗开始前（磨合治疗期的第 0 天）少于 5 个半衰期的任何其他生物制剂。
      • 在 RI 治疗期第 0 天之前的 3 个月内使用过活（减毒）疫苗和/或需要在停用研究药物后 3 个月内使用此类疫苗。 减毒活疫苗包括针对病毒感染的疫苗，例如麻疹、风疹、腮腺炎、水痘、轮状病毒、流感（以喷鼻剂的形式）、黄热病、脊髓灰质炎（口服脊髓灰质炎疫苗）；结核病疫苗（BCG）、伤寒（口服伤寒疫苗）和斑疹伤寒（流行性伤寒疫苗）疫苗。 在患者参与研究期间，患者的免疫功能正常的家庭成员应避免接种脊髓灰质炎疫苗。

      • 根据研究者的说法，表明患者免疫反应受损（减弱）和/或显着增加使用免疫抑制治疗的风险的情况或体征，包括但不限于筛选时的以下情况：

        • 活动性细菌、真菌、病毒（包括 COVID-19）或原虫感染；
        • 机会性感染和/或卡波西肉瘤；
        • 需要全身抗微生物治疗的慢性细菌、真菌或病毒感染；
        • HIV-感染、乙型或丙型肝炎（治疗丙型肝炎且在 3 个月和 6 个月后聚合酶链反应 (PCR) 检测呈阴性的患者视为丙型肝炎治愈，可纳入本研究）；筛选期开始前 6 个月内：
        • 播散性带状疱疹感染、疱疹性脑炎、脑膜炎等由疱疹病毒引起的非自限性感染；

      • 活动性结核病史或存在表明存在结核分枝杆菌引起的活动性或潜伏性感染的危险因素或体征，包括但不限于以下内容：

        • 在筛查期开始前一年内生活在增加与感染结核病患者接触风险的特定条件下，例如囚犯、无家可归者聚集等；
        • 在筛查期开始前一年内，在医疗保健环境中与结核病高风险患者或结核病患者进行无保护接触的工作经验；
        • 密切接触，即在活动开始前一年内与活动性肺结核患者长时间（数天或数周而不是数分钟或数小时）在同一房间（家中或其他密闭环境）筛选期；
        • 结核分枝杆菌引起的活动性结核或潜伏感染的检测结果：筛选期间QuantiFERON-TB/T-SPOT检测阳性。筛选期间确认肺结核的两种观点的胸部X光检查结果。
      • 存在任何其他重大合并症（心血管、神经、内分泌、泌尿道、胃肠道、肝脏、凝血障碍、自身免疫性疾病等）或研究者合理认为可能对参与和产生不利影响的情况研究对象的幸福感和/或扭曲对研究结果的评估。
      • 不受控制的糖尿病。
      • 有器官移植史，或在筛选期开始时需要进行移植手术，或在研究期间择期进行移植手术。
      • 在筛选期间或开始前 5 年内存在任何恶性肿瘤，完全切除后的非转移性基底细胞和鳞状细胞皮肤癌或完全切除后任何类型的原位癌除外。
      • 研究者合理认为可能影响患者参与研究或他/她遵守方案程序的能力的精神障碍。
      • 怀孕或哺乳。
      • 调查员评估的滥用酒精或精神活性物质的历史。
      • 严重肾功能损害（筛选时 Cockcroft-Gault 公式的肌酐清除率 <30 mL/min。

      • 筛选时存在以下任何实验室异常：

        • 中性粒细胞绝对计数 <1.5 х 10^9/L，
        • 白细胞 (WBC) 计数 <3 х 10^9/L，
        • 血小板计数 <100 х 10^9/L，
        • 血红蛋白≤80克/升，
        • 糖化血红蛋白（HbA1c）≥8%，
        • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和/或天冬氨酸转氨酶 (AST) ≥ 3.0 х 正常上限 (ULN)，
        • 总胆红素 >1.5 х ULN（记录的吉尔伯特综合征病例除外）。
      • 在筛选开始时同时参与其他临床研究或在 4 周或 5 个半衰期（以较长者为准）直至基线评估（磨合的第 0 天）内使用任何未经批准的（研究性）医药产品疗程）。
      • 之前参加过这项临床研究（如果至少服用了一剂研究药物）。 被认为不合格的受试者可以根据研究者的判断重新筛选。