Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia RPH-104 u pacjentów z nawracającym zapaleniem osierdzia

Kryteria przyjęcia:

• Dobrowolnie podpisany i opatrzony datą formularz świadomej zgody na udział w badaniu.
• Diagnoza nawracającego zapalenia osierdzia.

• ≥ 1 epizod zapalenia osierdzia występujący przed badaniem przesiewowym spełniał ≥ 2 z 4 następujących kryteriów, w opinii badacza i na podstawie udokumentowanych dostępnych danych, zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) z 2015 r. dotyczącymi diagnostyki i leczenia chorób osierdzia:

  • Osierdziowy ból w klatce piersiowej
  • Pocieranie osierdzia
  • Nowe rozległe uniesienie odcinka ST/obniżenie odcinka PR zgodnie z wynikami EKG
  • Wysięk osierdziowy (nowy lub pogarszający się)
• Pacjent ma co najmniej trzeci epizod zapalenia osierdzia podczas badania przesiewowego (tj. co najmniej drugi nawrót zapalenia osierdzia po pierwszym epizodzie zapalenia osierdzia) oraz w ciągu ≤ 7 dni przed punktem wyjściowym RI włącznie (pierwsze podanie badanego leku) ma co najmniej dwa z następujące objawy: 1) ≥ 1 dzień z bólem w skali NRS ≥ 4 (bez innych potencjalnych przyczyn nasilenia bólu); 2) CRP ≥ 1 mg/dl (bez innych potencjalnych przyczyn wzrostu CRP); 3) nowy lub progresja istniejącego wysięku osierdziowego w czasie rozkurczu, wykazana w badaniu echokardiograficznym; 4) dowód nowego rozległego uniesienia odcinka ST (odcinek ST lub współczynnik załamka T w odprowadzeniu v6 > 0,25) lub obniżenie PR w EKG. Każdy znak musi być przedstawiony tego samego dnia lub w odstępie nie dłuższym niż 7 dni od drugiego znaku.
• NLPZ i/lub kolchicyna i/lub kortykosteroidy (w dowolnej kombinacji), jeśli są stosowane, w stabilnych dawkach przez co najmniej 3 dni przed podaniem RPH-104 włącznie z wartością wyjściową RI.
• Jeśli stosuje NLPZ i/lub kolchicynę i/lub kortykosteroidy na początku RI, jest chętny i zdolny, w opinii badacza, do zmniejszenia dawki i odstawienia tych leków nie później niż w 12. tygodniu okresu RI.
• Zdolność i gotowość pacjenta (w uzasadnionej opinii badacza) do przybycia do ośrodka badawczego na wszystkie zaplanowane wizyty, poddania się wszystkim procedurom badania i przestrzegania wymagań protokołu, w tym zgody na wstrzyknięcia podskórne przez wykwalifikowany personel ośrodka badawczego.
• Zgoda kobiet w wieku rozrodczym (definiowanych jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę) na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały okres badania, począwszy od rozpoczęcia badania przesiewowego (podpisanie Formularza Świadomej Zgody) i przez co najmniej 8 tygodni po zakończeniu badania badanego leku; oraz negatywny wynik testu ciążowego (badanie surowicy na obecność gonadotropiny kosmówkowej).

LUB

Zgoda aktywnych seksualnie mężczyzn na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały okres badania, począwszy od rozpoczęcia badania przesiewowego i przez co najmniej 8 tygodni po odstawieniu badanego leku.

Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

1. całkowita abstynencja (jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta). [Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji];
2. sterylizacja: obustronne usunięcie jajników (z usunięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii. Jeżeli usunięto tylko jajniki, stan rozrodczy kobiety należy potwierdzić kolejnymi badaniami hormonalnymi;
3. sterylizacja partnera płci męskiej co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii (z odpowiednią dokumentacją braku plemników w ejakulacie po wazektomii) [u pacjentek partner seksualny po wazektomii powinien być jedynym partnerem];

4. użycie kombinacji dowolnych dwóch z poniższych (a+b lub a+c lub b+c):

   1. stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych środków antykoncepcyjnych; w przypadku doustnych środków antykoncepcyjnych kobiety powinny konsekwentnie stosować ten sam lek przez co najmniej 3 miesiące przed rozpoczęciem badanego leczenia;
   2. umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS);

   3. barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) oraz plemnikobójcza pianka/żel/folia/krem/czopek dopochwowy.

      Kryteria wyłączenia:

      • Nadwrażliwość na badany lek (RPH-104) i/lub jego składniki/substancje pomocnicze
      • Ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne w wywiadzie na ludzkie, humanizowane lub mysie przeciwciała monoklonalne lub białka fuzyjne.
      • Zapalenie osierdzia wtórne do: a) gruźlicy (TB); b) tępy uraz po klatce piersiowej; c) zapalenie mięśnia sercowego; d) układowe choroby autoimmunologiczne (toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa itp.; choroba Stilla i rodzinna gorączka śródziemnomorska nie są uważane za choroby autoimmunologiczne); e) etiologia nowotworowa, ropna lub popromienna.
      • Otrzymuje obecnie kortykosteroidy w dawce > 60 mg prednizonu na dobę (lub równoważnej).

      • Wcześniejsza terapia z:

        • rylonacept – mniej niż 6 tygodni przed oceną wyjściową (Dzień 0 okresu wstępnego leczenia);
        • kanakinumab – mniej niż 12 tygodni przed oceną wyjściową (dzień 0 okresu wstępnego leczenia);
        • anakinra – mniej niż 5 dni przed oceną wyjściową (dzień 0 okresu wstępnego leczenia);
        • Inhibitory czynnika martwicy nowotworów (TNF), inhibitory interleukiny 6 (IL-6), inhibitory kinazy janusowej – mniej niż 12 tygodni przed oceną wyjściową (dzień 0 okresu wstępnego leczenia);
        • leki immunosupresyjne (azatioprina, cyklosporyna, mykofenolan, mofetil, takrolimus, syrolimus, merkaptopuryna) – w ciągu 24 tygodni przed oceną wyjściową (dzień 0 okresu wstępnego leczenia), metotreksat – mniej niż 2 tygodnie przed oceną wyjściową (dzień 0 okresu docierania),
        • wszelkie inne preparaty biologiczne o okresie półtrwania krótszym niż 5 przed rozpoczęciem leczenia (dzień 0 okresu wstępnego leczenia).
      • Zastosowanie żywej (atenuowanej) szczepionki w ciągu 3 miesięcy przed Dniem 0 okresu leczenia RI i/lub konieczność zastosowania tego typu szczepionki w ciągu 3 miesięcy po odstawieniu badanego leku. Żywe atenuowane szczepionki obejmują szczepionki przeciwko infekcjom wirusowym, takim jak odra, różyczka, świnka, ospa wietrzna, rotawirus, grypa (w postaci aerozolu do nosa), żółta febra, polio (doustna szczepionka przeciw polio); szczepionki przeciw gruźlicy (BCG), durowi brzusznemu (doustna szczepionka przeciw durowi brzusznemu) i durowi brzusznemu (szczepionka przeciwko durowi brzusznemu). Członkowie rodziny pacjenta z prawidłową odpornością powinni powstrzymać się od podania szczepionki przeciw polio w czasie udziału pacjenta w badaniu.

      • Stany lub objawy, które zdaniem Badacza wskazują na upośledzenie (osłabienie) odpowiedzi immunologicznej u pacjenta i/lub istotnie zwiększają ryzyko zastosowania terapii immunosupresyjnej, w tym m.in. następujące stany podczas badania przesiewowego:

        • aktywna infekcja bakteryjna, grzybicza, wirusowa (w tym COVID-19) lub pierwotniakowa;
        • zakażenia oportunistyczne i/lub mięsak Kaposiego;
        • przewlekła infekcja bakteryjna, grzybicza lub wirusowa wymagająca ogólnoustrojowej terapii przeciwdrobnoustrojowej;
        • zakażenie wirusem HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C (pacjenci z leczonym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i ujemnym wynikiem testu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) po 3 i 6 miesiącach są uważani za wyleczonych z wirusowego zapalenia wątroby typu C i mogą być włączeni do tego badania); w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem okresu przesiewowego:
        • rozsiana infekcja półpaśca, opryszczkowe zapalenie mózgu, zapalenie opon mózgowych i inne nieustępujące samoograniczające się infekcje wywołane przez wirusy opryszczki;

      • Historia czynnej gruźlicy lub obecność czynników ryzyka lub objawów wskazujących na obecność czynnej lub utajonej infekcji wywołanej przez M. tuberculosis, w tym między innymi:

        • przebywanie w określonych warunkach zwiększających ryzyko kontaktu z chorymi na gruźlicę, takich jak więźniowie, skupiska bezdomnych itp. w ciągu roku przed rozpoczęciem okresu przesiewowego;
        • doświadczenie w pracy w placówce opieki zdrowotnej z kontaktami bez zabezpieczenia z pacjentami o wysokim ryzyku zachorowania na gruźlicę lub chorymi na gruźlicę w ciągu roku przed rozpoczęciem okresu przesiewowego;
        • bliski kontakt, tj. przebywanie w tym samym pomieszczeniu (w domu lub innym zamkniętym środowisku) przez dłuższy czas (dni lub tygodnie, a nie minuty lub godziny) z osobą z czynną gruźlicą płuc w ciągu roku przed rozpoczęciem okres przesiewowy;
        • wyniki badań wskazujące na czynną gruźlicę lub zakażenie utajone wywołane przez M. tuberculosis: dodatni wynik testu QuantiFERON-TB/T-SPOT.TB w okresie skriningu; wyniki badania RTG klatki piersiowej w dwóch projekcjach potwierdzające gruźlicę płuc w okresie skriningowym.
      • Obecność jakichkolwiek innych istotnych chorób współistniejących (sercowo-naczyniowych, nerwowych, endokrynologicznych, układu moczowego, przewodu pokarmowego, wątroby, zaburzeń krzepliwości krwi, chorób autoimmunologicznych itp.) lub schorzeń, które w uzasadnionej opinii Badacza mogą niekorzystnie wpłynąć na udział i samopoczucie osoby badanej i/lub zniekształcają ocenę wyników badania.
      • Niekontrolowana cukrzyca.
      • Historia przeszczepu narządu lub konieczność operacji przeszczepu na początku okresu przesiewowego lub planowa operacja przeszczepu w trakcie badania.
      • Obecność jakichkolwiek nowotworów złośliwych w okresie skriningu lub w ciągu 5 lat przed jego rozpoczęciem, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego skóry bez przerzutów po całkowitej resekcji lub raka in situ dowolnego typu po całkowitej resekcji.
      • Zaburzenia psychiczne, które w uzasadnionej opinii Badacza mogą mieć wpływ na udział pacjenta w badaniu lub jego zdolność do przestrzegania procedur Protokołu.
      • Ciąża lub karmienie piersią.
      • Historia nadużywania alkoholu lub substancji psychoaktywnych w ocenie Badacza.
      • Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny według wzoru Cockcrofta-Gaulta <30 ml/min podczas badania przesiewowego.

      • Obecność któregokolwiek z następujących nieprawidłowości laboratoryjnych podczas badania przesiewowego:

        • Bezwzględna liczba neutrofili <1,5 х 10^9/L,
        • liczba krwinek białych (WBC) <3 x 10^9/L,
        • Liczba płytek krwi <100 x 10^9/L,
        • Hemoglobina ≤ 80 g/L,
        • Hemoglobina glikowana (HbA1c) ≥ 8%,
        • Transaminaza alaninowa (AlAT) i (lub) aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≥ 3,0 x Górna granica normy (GGN),
        • Bilirubina całkowita >1,5 x GGN (z wyjątkiem przypadków udokumentowanego zespołu Gilberta).
      • Jednoczesny udział w innych badaniach klinicznych na początku badania przesiewowego lub stosowanie jakichkolwiek niezatwierdzonych (badanych) produktów leczniczych w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) do oceny wyjściowej (dzień 0 okresu docierania) okres leczenia).
      • Wcześniejszy udział w tym badaniu klinicznym (jeśli podano co najmniej jedną dawkę badanego leku). Osoby, które zostały uznane za niekwalifikujące się, mogą zostać ponownie przebadane według uznania Badacza.