Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit RPH-104 bei Patienten mit rezidivierender Perikarditis

Einschlusskriterien:

• Freiwillige unterschriebene und datierte Einwilligungserklärung zur Teilnahme an der Studie.
• Rezidivierende Perikarditis-Diagnose.

• ≥ 1 Perikarditis-Episode, die vor dem Screening aufgetreten ist, hat ≥ 2 der folgenden 4 Kriterien erfüllt, nach Ansicht des Prüfarztes und basierend auf den dokumentierten verfügbaren Daten, gemäß den Richtlinien der European Society of Cardiology (ESC) von 2015 für die Diagnose und Behandlung von Perikarderkrankungen:

  • Perikardischer Brustschmerz
  • Perikard reiben
  • Neue ausgedehnte ST-Strecken-Hebung/PR-Strecken-Senkung laut EKG-Befund
  • Perikarderguss (neu oder sich verschlechternd)
• Präsentiert mit mindestens der dritten Perikarditis-Episode während des Screenings (d. h. mindestens dem zweiten Perikarditis-Rezidiv nach der ersten Perikarditis-Episode) und innerhalb von ≤ 7 Tagen vor und einschließlich RI-Basislinie (erste Verabreichung des Studienmedikaments) hat mindestens zwei von die folgenden Anzeichen: 1) ≥ 1 Tag mit NRS-Schmerzwert ≥ 4 (ohne andere mögliche Ursachen für die Zunahme der Schmerzintensität); 2) CRP ≥ 1 mg/dl (ohne andere mögliche Ursachen für die CRP-Erhöhung); 3) neuer oder Fortschreiten eines bestehenden Perikardergusses während der Diastole, wie durch Echokardiographie nachgewiesen; 4) Nachweis einer neuen weit verbreiteten ST-Hebung (ST-Strecken- oder T-Wellen-Verhältnis in Ableitung v6 > 0,25) oder PR-Senkung im EKG. Jedes Zeichen muss entweder am selben Tag oder in einem Abstand von höchstens 7 Tagen zum anderen Zeichen präsentiert werden.
• NSAIDs und/oder Colchicin und/oder CS (in beliebiger Kombination), falls verwendet, in stabilen Dosierungen für mindestens 3 Tage vor und einschließlich der RI-Basislinie vor der Verabreichung von RPH-104.
• Wenn NSAIDs und/oder Colchicin und/oder CS zu Beginn der RI angewendet werden, ist er nach Meinung des Prüfarztes willens und in der Lage, diese Medikamente bis spätestens Woche 12 der RI-Periode zu reduzieren und abzusetzen.
• Die Fähigkeit und Bereitschaft des Patienten (nach begründeter Meinung des Prüfers), zu allen geplanten Besuchen zum Studienzentrum zu kommen, sich allen Studienverfahren zu unterziehen und die Protokollanforderungen einzuhalten, einschließlich der Zustimmung zu subkutanen Injektionen durch qualifiziertes Personal des Studienzentrums.
• Zustimmung von Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden), hochwirksame Verhütungsmethoden während der gesamten Studie anzuwenden, beginnend mit dem Beginn des Screenings (Unterzeichnung der Einwilligungserklärung) und für mindestens 8 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments; und ein negatives Schwangerschaftstestergebnis (Serumtest auf Choriongonadotropin).

ODER

Zustimmung sexuell aktiver männlicher Probanden zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden während der gesamten Studie, beginnend mit Beginn des Screenings und für mindestens 8 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments.

Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

1. vollständige Abstinenz (wenn es mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt). [Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung];
2. Sterilisation: beidseitige Entfernung der Eierstöcke (mit oder ohne Entfernung der Gebärmutter) oder Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor Beginn der Studientherapie. Wenn nur die Eierstöcke entfernt wurden, sollte der Fortpflanzungsstatus der Frau durch nachfolgende Hormontests bestätigt werden;
3. Sterilisation des männlichen Partners mindestens 6 Wochen vor Beginn der Studientherapie (mit ordnungsgemäßer Dokumentation des Fehlens von Samenzellen im Ejakulat nach Vasektomie) [bei weiblichen Probanden sollte der Sexualpartner nach Vasektomie der einzige Partner sein];

4. Verwendung einer Kombination aus zwei beliebigen der folgenden (a+b oder a+c oder b+c):

   1. die Verwendung von oralen, injizierbaren oder implantierten hormonellen Kontrazeptiva; Im Fall von oralen Kontrazeptiva sollten Frauen mindestens 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung durchgehend dasselbe Medikament anwenden;
   2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS);

   3. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: ein Kondom oder eine Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen) und spermizider Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

      Ausschlusskriterien:

      • Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament (RPH-104) und/oder seine Bestandteile/Hilfsstoffe
      • Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humane, humanisierte oder murine monoklonale Antikörper oder Fusionsproteine.
      • Perikarditis sekundär zu: a) Tuberkulose (TB); b) postthorakales stumpfes Trauma; c) Myokarditis; d) systemische Autoimmunerkrankungen (systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, systemische Sklerose etc.; Morbus Still und familiäres Mittelmeerfieber gelten nicht als Autoimmunerkrankungen); e) neoplastische, eitrige oder Strahlenursachen.
      • Erhält derzeit CS in einer Dosis von > 60 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent).

      • Vortherapie mit:

        • Rilonacept – weniger als 6 Wochen vor der Baseline-Beurteilung (Tag 0 der Run-in-Behandlungsphase);
        • Canakinumab – weniger als 12 Wochen vor der Baseline-Beurteilung (Tag 0 der Anlaufphase);
        • Anakinra – weniger als 5 Tage vor der Baseline-Beurteilung (Tag 0 der Einlaufbehandlungsperiode);
        • Tumornekrosefaktor (TNF)-Inhibitoren, Interleukin 6 (IL-6)-Inhibitoren, Januskinase-Inhibitoren – weniger als 12 Wochen vor der Baseline-Beurteilung (Tag 0 der Run-in-Behandlungsperiode);
        • Immunsuppressiva (Azathioprin, Cyclosporin, Mycophenolat, Mofetil, Tacrolimus, Sirolimus, Mercaptopurin) – innerhalb von 24 Wochen vor der Baseline-Beurteilung (Tag 0 der Einlaufphase), Methotrexat – weniger als zwei Wochen vor der Baseline-Beurteilung (Tag 0 der Einlaufbehandlungszeit),
        • alle anderen biologischen Präparate weniger als 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Behandlung (Tag 0 der Run-in-Behandlungsperiode).
      • Die Verwendung eines (attenuierten) Lebendimpfstoffs innerhalb von 3 Monaten vor Tag 0 der RI-Behandlungsperiode und/oder die Notwendigkeit, diese Art von Impfstoff innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen des Studienmedikaments zu verwenden. Attenuierte Lebendimpfstoffe umfassen Impfstoffe gegen Virusinfektionen wie Masern, Röteln, Mumps, Windpocken, Rotavirus, Influenza (in Form eines Nasensprays), Gelbfieber, Polio (orale Polio-Impfung); Impfstoffe gegen Tuberkulose (BCG), Typhus (oraler Typhusimpfstoff) und Typhus (epidemischer Typhusimpfstoff). Immunkompetente Familienmitglieder des Patienten sollten während der Teilnahme des Patienten an der Studie auf die Verabreichung eines Polio-Impfstoffs verzichten.

      • Zustände oder Anzeichen, die nach Angaben des Prüfarztes auf eine Beeinträchtigung (Schwächung) der Immunantwort des Patienten hinweisen und/oder das Risiko der Anwendung einer immunsuppressiven Therapie signifikant erhöhen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände beim Screening:

        • aktive Infektion durch Bakterien, Pilze, Viren (einschließlich COVID-19) oder Protozoen;
        • opportunistische Infektionen und/oder Kaposi-Sarkom;
        • chronische Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektion, die eine systemische antimikrobielle Therapie erfordert;
        • HIV-Infektion, Hepatitis B oder C (Patienten mit behandelter Hepatitis C und negativem Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) nach 3 und 6 Monaten gelten als von Hepatitis C geheilt und können in diese Studie aufgenommen werden); innerhalb von 6 Monaten vor Beginn des Screeningzeitraums:
        • disseminierte Herpes-Zoster-Infektion, herpetische Enzephalitis, Meningitis und andere nicht selbstlimitierende Infektionen, die durch Herpesviren verursacht werden;

      • Eine Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose oder das Vorhandensein von Risikofaktoren oder Anzeichen, die auf das Vorhandensein einer aktiven oder latenten Infektion durch M. tuberculosis hinweisen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes:

        • Leben unter besonderen Bedingungen, die das Risiko von Kontakten mit Tuberkulose-infizierten Patienten erhöhen, wie z. B. Gefangene, Ansammlung von Obdachlosen usw. innerhalb eines Jahres vor Beginn des Untersuchungszeitraums;
        • Berufserfahrung im Gesundheitswesen mit ungeschützten Kontakten zu Patienten mit hohem Tuberkuloserisiko oder Patienten mit Tuberkulose innerhalb eines Jahres vor Beginn des Screeningzeitraums;
        • enger Kontakt, d. h. Aufenthalt im selben Raum (zu Hause oder in einer anderen beengten Umgebung) über einen längeren Zeitraum (Tage oder Wochen statt Minuten oder Stunden) mit einer Person mit aktiver Lungentuberkulose innerhalb eines Jahres vor Beginn der Erkrankung Screening-Zeitraum;
        • Testergebnisse, die auf eine aktive Tuberkulose oder eine latente Infektion durch M. tuberculosis hinweisen: positives Ergebnis des QuantiFERON-TB/T-SPOT-Tests. TB während des Screeningzeitraums; Befunde der Röntgenuntersuchung des Brustkorbs in zwei Ansichten, die eine Lungentuberkulose während des Screeningzeitraums bestätigen.
      • Das Vorhandensein anderer signifikanter Komorbiditäten (kardiovaskuläre, nervöse, endokrine, Harnwege, Magen-Darm-Trakt, Leber, Blutgerinnungsstörungen, Autoimmunerkrankungen usw.) oder Zustände, die nach begründeter Meinung des Prüfarztes die Teilnahme beeinträchtigen können und Wohlbefinden des Studienteilnehmers beeinträchtigen und/oder die Bewertung der Studienergebnisse verfälschen.
      • Unkontrollierter Diabetes mellitus.
      • Vorgeschichte einer Organtransplantation oder die Notwendigkeit einer Transplantationsoperation zu Beginn des Screeningzeitraums oder einer elektiven Transplantationsoperation während der Studie.
      • Das Vorhandensein von bösartigen Erkrankungen während des Screeningzeitraums oder innerhalb von 5 Jahren vor seinem Beginn, mit Ausnahme von nicht metastasiertem Basalzell- und Plattenepithelkarzinom nach vollständiger Resektion oder Karzinom in situ jeglicher Art nach vollständiger Resektion.
      • Psychische Störungen, die nach begründeter Meinung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie oder seine Fähigkeit zur Einhaltung der Protokollverfahren beeinträchtigen können.
      • Schwangerschaft oder Stillzeit.
      • Geschichte des Missbrauchs von Alkohol oder psychoaktiven Substanzen, wie vom Ermittler beurteilt.
      • Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance nach Cockcroft-Gault-Formel < 30 ml/min beim Screening.

      • Vorhandensein einer der folgenden Laboranomalien beim Screening:

        • Absolute Neutrophilenzahl <1,5 x 10^9/l,
        • Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) <3 х 10^9/L,
        • Thrombozytenzahl <100 x 10^9/L,
        • Hämoglobin ≤ 80 g/l,
        • Glykiertes Hämoglobin (HbA1c) ≥ 8 %,
        • Alanin-Transaminase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≥ 3,0 х Obere Normgrenze (ULN),
        • Gesamtbilirubin > 1,5 х ULN (außer bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom).
      • Die gleichzeitige Teilnahme an anderen klinischen Studien zu Beginn des Screenings oder die Anwendung von nicht zugelassenen (Prüf-)Arzneimitteln innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) bis zur Baseline-Beurteilung (Tag 0 des Run-in Behandlungsdauer).
      • Vorherige Teilnahme an dieser klinischen Studie (wenn mindestens eine Dosis des Studienmedikaments verabreicht wurde). Probanden, die als nicht geeignet erachtet werden, können nach Ermessen des Ermittlers erneut untersucht werden.