Eficacia y seguridad del tratamiento con RPH-104 en pacientes con pericarditis recurrente

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado voluntariamente firmado y fechado para participar en el estudio.
• Diagnóstico de pericarditis recurrente.

• ≥ 1 episodio de pericarditis experimentado antes de la selección ha cumplido ≥ 2 de los siguientes 4 criterios, en opinión del investigador y según los datos documentados disponibles, de acuerdo con las Directrices para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades pericárdicas de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) de 2015:

  • Dolor torácico pericardítico
  • frote pericárdico
  • Nueva elevación generalizada del segmento ST / depresión del segmento PR según los hallazgos del ECG
  • Derrame pericárdico (nuevo o que empeora)
• Presenta al menos el tercer episodio de pericarditis durante la selección (es decir, al menos la segunda recurrencia de pericarditis después del primer episodio de pericarditis), y dentro de ≤ 7 días antes e incluyendo el inicio de RI (primera administración del fármaco del estudio) tiene al menos dos de los siguientes signos: 1) ≥ 1 día con puntuación de dolor NRS ≥ 4 (sin ninguna otra causa potencial para el aumento de la intensidad del dolor); 2) CRP ≥ 1 mg/dL, (sin ninguna otra causa potencial para la elevación de CRP); 3) derrame pericárdico nuevo o progresivo durante la diástole demostrado por ecocardiografía; 4) evidencia de nueva elevación generalizada del ST (relación del segmento ST o de la onda T en la derivación v6 > 0,25) o depresión del PR en el ECG. Cada cartel debe presentarse el mismo día o con una separación no mayor de 7 días del otro cartel.
• AINE y/o colchicina y/o CS (en cualquier combinación), si se usan, a niveles de dosis estables durante al menos 3 días antes e incluyendo el valor inicial de RI antes de la administración de RPH-104.
• Si usa AINE y/o colchicina y/o CS al inicio de RI, está dispuesto y es capaz, en opinión del investigador, de reducir y suspender estos medicamentos a más tardar en la semana 12 del período de RI.
• La capacidad y la voluntad del paciente (en la opinión razonable del investigador) de acudir al sitio del estudio para todas las visitas programadas, someterse a todos los procedimientos del estudio y cumplir con los requisitos del protocolo, incluido el consentimiento para las inyecciones subcutáneas por parte del personal calificado del sitio del estudio.
• Consentimiento de las mujeres en edad fértil (definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas) para usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio, desde el comienzo de la selección (firma del formulario de consentimiento informado) y durante al menos 8 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio; y un resultado negativo en la prueba de embarazo (prueba sérica de gonadotropina coriónica).

O

Consentimiento de los sujetos masculinos sexualmente activos para usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio, comenzando desde el comienzo de la selección y durante al menos 8 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio.

Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen los siguientes:

1. abstinencia completa (si está de acuerdo con el estilo de vida preferible y habitual del paciente). [La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables];
2. esterilización: extirpación bilateral de los ovarios (con o sin extirpación del útero) o ligadura de trompas al menos 6 semanas antes del inicio de la terapia del estudio. Si solo se han extirpado los ovarios, el estado reproductivo de la mujer debe confirmarse mediante pruebas hormonales posteriores;
3. esterilización de la pareja masculina al menos 6 semanas antes del inicio de la terapia del estudio (con la documentación adecuada de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado después de la vasectomía) [en sujetos femeninos, la pareja sexual después de la vasectomía debe ser la única pareja];

4. uso de una combinación de cualquiera de los dos siguientes (a+b o a+c, o b+c):

   1. el uso de anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantados; en el caso de los anticonceptivos orales, las mujeres deben usar el mismo fármaco de forma sistemática durante un mínimo de 3 meses antes del inicio del tratamiento del estudio;
   2. colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS);

   3. métodos anticonceptivos de barrera: un condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) y espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.

      Criterio de exclusión:

      • Hipersensibilidad al fármaco del estudio (RPH-104) y/o a sus componentes/excipientes
      • Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales o proteínas de fusión humanos, humanizados o murinos.
      • Pericarditis secundaria a: a) tuberculosis (TB); b) trauma cerrado postorácico; c) miocarditis; d) enfermedades autoinmunes sistémicas (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis sistémica, etc.; la enfermedad de Still y la fiebre mediterránea familiar no se consideran enfermedades autoinmunes); e) etiologías neoplásica, purulenta o por radiación.
      • Actualmente recibe CS a una dosis de > 60 mg/día de prednisona (o equivalente).

      • Terapia previa con:

        • rilonacept: menos de 6 semanas antes de la evaluación inicial (Día 0 del período de tratamiento previo);
        • canakinumab: menos de 12 semanas antes de la evaluación inicial (Día 0 del período de tratamiento previo);
        • anakinra - menos de 5 días antes de la evaluación inicial (Día 0 del período de tratamiento inicial);
        • Inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF), inhibidores de la interleucina 6 (IL-6), inhibidores de la quinasa Janus: menos de 12 semanas antes de la evaluación inicial (Día 0 del período de tratamiento inicial);
        • agentes inmunosupresores (azatioprina, ciclosporina, micofenolato, mofetilo, tacrolimus, sirolimus, mercaptopurina) - dentro de las 24 semanas anteriores a la evaluación inicial (Día 0 del período de tratamiento inicial), metotrexato - menos de dos semanas antes de la evaluación inicial (Día 0 del período de tratamiento inicial),
        • cualquier otra preparación biológica con menos de 5 semividas antes del inicio del tratamiento (Día 0 del período de preinclusión).
      • El uso de una vacuna viva (atenuada) dentro de los 3 meses anteriores al Día 0 del período de tratamiento de RI y/o la necesidad de usar este tipo de vacuna dentro de los 3 meses posteriores a la interrupción del fármaco del estudio. Las vacunas vivas atenuadas incluyen vacunas contra infecciones virales como sarampión, rubéola, paperas, varicela, rotavirus, influenza (en forma de aerosol nasal), fiebre amarilla, polio (vacuna oral contra la polio); vacunas contra la tuberculosis (BCG), la fiebre tifoidea (vacuna oral contra la fiebre tifoidea) y la vacuna contra el tifus (vacuna contra la fiebre tifoidea epidémica). Los familiares inmunocompetentes del paciente deben abstenerse de administrar una vacuna contra la poliomielitis durante la participación del paciente en el estudio.

      • Condiciones o signos que, según el Investigador, indican deterioro (debilitamiento) de la respuesta inmunitaria en el paciente y/o aumentan significativamente el riesgo del uso de terapia inmunosupresora, incluidas, entre otras, las siguientes condiciones en la selección:

        • infección bacteriana, fúngica, viral (incluido COVID-19) o protozoaria activa;
        • infecciones oportunistas y/o sarcoma de Kaposi;
        • infección bacteriana, fúngica o viral crónica que requiere terapia antimicrobiana sistémica;
        • Infección por VIH, hepatitis B o C (los pacientes con hepatitis C tratada y prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa después de 3 y 6 meses se consideran curados de la hepatitis C y pueden incluirse en este estudio); dentro de los 6 meses anteriores al comienzo del período de selección:
        • infección diseminada por herpes zoster, encefalitis herpética, meningitis y otras infecciones no autolimitadas causadas por virus del herpes;

      • Antecedentes de tuberculosis activa o la presencia de factores de riesgo o signos que indiquen la presencia de infección activa o latente causada por M. tuberculosis, incluidos, entre otros, los siguientes:

        • vivir en condiciones específicas que aumentan el riesgo de contactos con pacientes infectados con tuberculosis, como presos, reunión de personas sin hogar, etc. dentro de un año antes del comienzo del período de detección;
        • experiencia laboral en un entorno sanitario con contactos no protegidos con pacientes de alto riesgo de tuberculosis o pacientes con tuberculosis en el año anterior al inicio del período de cribado;
        • contacto cercano, es decir, estar en la misma habitación (en casa o en otro entorno confinado) durante un período prolongado (días o semanas en lugar de minutos u horas) con una persona con tuberculosis pulmonar activa dentro de un año antes del comienzo de la período de selección;
        • resultados de la prueba que indiquen tuberculosis activa o infección latente causada por M. tuberculosis: resultado positivo de la prueba QuantiFERON-TB/T-SPOT.TB durante el período de selección; hallazgos del examen de rayos X de tórax en dos vistas que confirman la tuberculosis pulmonar durante el período de selección.
      • La presencia de cualquier otra comorbilidad significativa (cardiovascular, nerviosa, endocrina, del tracto urinario, del tracto gastrointestinal, del hígado, trastornos de la coagulación de la sangre, enfermedades autoinmunes, etc.) o condiciones que puedan, en la opinión razonable del Investigador, afectar adversamente la participación y bienestar del sujeto de estudio y/o distorsionar la evaluación de los resultados del estudio.
      • Diabetes mellitus no controlada.
      • Antecedentes de trasplante de órganos, o la necesidad de cirugía de trasplante al comienzo del período de selección, o cirugía de trasplante electiva durante el estudio.
      • La presencia de cualquier malignidad durante el período de selección o dentro de los 5 años anteriores a su inicio, excepto el cáncer de piel de células escamosas y de células basales no metastásico después de la resección completa o el carcinoma in situ de cualquier tipo después de la resección completa.
      • Trastornos mentales que, en la opinión razonable del Investigador, puedan afectar la participación del paciente en el estudio o su capacidad para cumplir con los procedimientos del Protocolo.
      • Embarazo o lactancia.
      • Antecedentes de abuso de alcohol o sustancias psicoactivas evaluados por el Investigador.
      • Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina según la fórmula de Cockcroft-Gault <30 ml/min en la selección).

      • Presencia de cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio en la selección:

        • Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 х 10^9/L,
        • Recuento de glóbulos blancos (WBC) <3 х 10^9/L,
        • Recuento de plaquetas <100 х 10^9/L,
        • Hemoglobina ≤ 80 g/L,
        • Hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥ 8%,
        • Alanina transaminasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) ≥ 3,0 х Límite superior de la normalidad (LSN),
        • Bilirrubina total >1,5 х LSN (excepto en casos de síndrome de Gilbert documentado).
      • La participación concomitante en otros estudios clínicos al comienzo de la selección o el uso de cualquier medicamento no aprobado (en investigación) dentro de las 4 semanas o 5 períodos de vida media (lo que sea más largo) hasta la evaluación de referencia (Día 0 de la preinclusión). período de tratamiento).
      • Participación previa en este estudio clínico (si se administró al menos una dosis del fármaco del estudio). Los sujetos que se consideren no elegibles pueden volver a examinarse a discreción del investigador.