Eficácia e segurança do tratamento com RPH-104 em pacientes com pericardite recorrente

Critério de inclusão:

• Termo de Consentimento Livre e Esclarecido voluntariamente assinado e datado para participação no estudo.
• Diagnóstico de pericardite recorrente.

• ≥ 1 episódio de pericardite experimentado antes da triagem atendeu ≥ 2 dos 4 critérios a seguir, na opinião do investigador e com base nos dados documentados disponíveis, de acordo com as Diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) de 2015 para o Diagnóstico e Tratamento de Doenças Pericárdicas:

  • Dor torácica pericárdica
  • atrito pericárdico
  • Nova elevação generalizada do segmento ST/depressão do segmento PR de acordo com os achados do ECG
  • Derrame pericárdico (novo ou piora)
• Apresenta pelo menos o terceiro episódio de pericardite durante a triagem (ou seja, pelo menos a segunda recorrência de pericardite após o primeiro episódio de pericardite) e dentro de ≤ 7 dias antes e incluindo a linha de base de RI (primeira administração do medicamento do estudo) tem pelo menos dois dos os seguintes sinais: 1) ≥ 1 dia com escore de dor NRS ≥ 4 (sem outras causas potenciais para o aumento da intensidade da dor); 2) PCR ≥ 1 mg/dL, (sem outras causas potenciais para a elevação da PCR); 3) novo ou progressão de derrame pericárdico existente durante a diástole, conforme demonstrado pela ecocardiografia; 4) evidência de nova elevação disseminada do segmento ST (segmento ST ou proporção da onda T na derivação v6 > 0,25) ou depressão PR no ECG. Cada sinal deve ser apresentado no mesmo dia ou separado por não mais de 7 dias do outro sinal.
• AINEs e/ou colchicina e/ou CS (em qualquer combinação), se usados, em níveis de dose estáveis ​​por pelo menos 3 dias antes e incluindo a linha de base do RI antes da administração de RPH-104.
• Se estiver usando AINEs e/ou colchicina e/ou CS na linha de base de RI, está disposto e capaz, na opinião do investigador, de reduzir e descontinuar esses medicamentos até a semana 12 do período de RI.
• A capacidade e vontade do paciente (na opinião razoável do Investigador) de vir ao local do estudo para todas as visitas agendadas, de se submeter a todos os procedimentos do estudo e cumprir os requisitos do protocolo, incluindo consentimento para injeções subcutâneas por pessoal qualificado do local do estudo.
• Consentimento de mulheres com potencial para engravidar (definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar) para usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo, desde o início da triagem (assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido) e por pelo menos 8 semanas após a interrupção da droga do estudo; e teste de gravidez negativo (teste sérico para gonadotrofina coriônica).

OU

Consentimento de indivíduos do sexo masculino sexualmente ativos para usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes durante todo o estudo, começando no início da triagem e por pelo menos 8 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo.

Métodos altamente eficazes de contracepção incluem o seguinte:

1. abstinência total (se estiver de acordo com o estilo de vida preferível e habitual do paciente). [Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis];
2. esterilização: remoção bilateral dos ovários (com ou sem remoção do útero) ou laqueadura tubária pelo menos 6 semanas antes do início da terapia do estudo. Se apenas os ovários tiverem sido removidos, o estado reprodutivo da mulher deve ser confirmado por testes hormonais subsequentes;
3. esterilização do parceiro masculino pelo menos 6 semanas antes do início da terapia do estudo (com documentação adequada da ausência de espermatozóides no ejaculado após a vasectomia) [em mulheres, o parceiro sexual após a vasectomia deve ser o único parceiro];

4. uso de uma combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b ou a+c, ou b+c):

   1. o uso de contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados; no caso de contraceptivos orais, as mulheres devem usar consistentemente o mesmo medicamento por no mínimo 3 meses antes do início do tratamento do estudo;
   2. colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU);

   3. métodos contraceptivos de barreira: um preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) e espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.

      Critério de exclusão:

      • Hipersensibilidade ao medicamento do estudo (RPH-104) e/ou seus componentes/excipientes
      • História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanos, humanizados ou murinos ou proteínas de fusão.
      • Pericardite secundária a: a) tuberculose (TB); b) trauma contuso pós-torácico; c) miocardite; d) doenças sistémicas autoimunes (lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatóide, esclerose sistémica, etc.; a doença de Still e a febre familiar do Mediterrâneo não são consideradas doenças autoimunes); e) etiologias neoplásicas, purulentas ou por radiação.
      • Está atualmente recebendo CS em dose > 60 mg/dia de prednisona (ou equivalente).

      • Terapia prévia com:

        • rilonacept - menos de 6 semanas antes da avaliação inicial (Dia 0 do período inicial de tratamento);
        • canaquinumabe - menos de 12 semanas antes da avaliação inicial (dia 0 do período inicial de tratamento);
        • anakinra - menos de 5 dias antes da avaliação inicial (dia 0 do período inicial de tratamento);
        • Inibidores do fator de necrose tumoral (TNF), inibidores da Interleucina 6 (IL-6), inibidores da Janus quinase - menos de 12 semanas antes da avaliação inicial (dia 0 do período inicial de tratamento);
        • agentes imunossupressores (azatioprina, ciclosporina, micofenolato, mofetil, tacrolimus, sirolimus, mercaptopurina) - dentro de 24 semanas antes da avaliação inicial (Dia 0 do período de tratamento inicial), metotrexato - menos de duas semanas antes da avaliação inicial (Dia 0 do período de tratamento inicial),
        • quaisquer outras preparações biológicas com menos de 5 meias-vidas antes do início do tratamento (dia 0 do período inicial de tratamento).
      • O uso de uma vacina viva (atenuada) dentro de 3 meses antes do Dia 0 do período de tratamento RI e/ou a necessidade de usar este tipo de vacina dentro de 3 meses após a descontinuação do medicamento em estudo. As vacinas vivas atenuadas incluem vacinas contra infecções virais como sarampo, rubéola, caxumba, varicela, rotavírus, influenza (na forma de spray nasal), febre amarela, poliomielite (vacina oral contra poliomielite); vacinas contra a tuberculose (BCG), vacinas contra a febre tifóide (vacina oral contra a febre tifóide) e vacinas contra o tifo (vacina contra a epidemia de febre tifóide). Os familiares imunocompetentes do paciente devem abster-se de administrar uma vacina contra a poliomielite durante a participação do paciente no estudo.

      • Condições ou sinais que, de acordo com o Investigador, indiquem comprometimento (enfraquecimento) da resposta imune do paciente e/ou aumentem significativamente o risco do uso de terapia imunossupressora, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições na triagem:

        • infecção bacteriana, fúngica, viral (incluindo COVID-19) ou protozoária ativa;
        • infecções oportunistas e/ou sarcoma de Kaposi;
        • infecção bacteriana, fúngica ou viral crônica que requer terapia antimicrobiana sistêmica;
        • Infecção por HIV, hepatite B ou C (pacientes com hepatite C tratada e testes de reação em cadeia da polimerase (PCR) negativos após 3 e 6 meses são considerados curados da hepatite C e podem ser incluídos neste estudo); dentro de 6 meses antes do início do período de triagem:
        • infecção disseminada por herpes zoster, encefalite herpética, meningite e outras infecções não autolimitadas causadas por vírus herpes;

      • Uma história de tuberculose ativa ou a presença de fatores de risco ou sinais indicando a presença de infecção ativa ou latente causada por M. tuberculosis, incluindo, entre outros, o seguinte:

        • viver em condições específicas que aumentam o risco de contatos com pacientes com tuberculose, como presidiários, aglomeração de moradores de rua etc. até um ano antes do início do período de triagem;
        • experiência de trabalho em um ambiente de saúde com contatos desprotegidos com pacientes com alto risco de tuberculose ou pacientes com tuberculose no ano anterior ao início do período de triagem;
        • contato próximo, ou seja, estar no mesmo quarto (em casa ou em outro ambiente confinado) por um longo período de tempo (dias ou semanas em vez de minutos ou horas) com uma pessoa com tuberculose pulmonar ativa dentro de um ano antes do início do período de triagem;
        • resultados de exames indicativos de tuberculose ativa ou infecção latente por M. tuberculosis: resultado positivo do teste QuantiFERON-TB/T-SPOT.TB durante o período de triagem; achados de radiografia de tórax em duas incidências confirmando tuberculose pulmonar durante o período de triagem.
      • A presença de quaisquer outras comorbidades significativas (cardiovascular, nervosa, endócrina, trato urinário, trato gastrointestinal, fígado, distúrbios de coagulação sanguínea, doenças autoimunes, etc.) ou condições que possam, na opinião razoável do Investigador, afetar adversamente a participação e bem-estar do sujeito do estudo e/ou distorcer a avaliação dos resultados do estudo.
      • Diabetes melito não controlado.
      • História de transplante de órgão, ou necessidade de cirurgia de transplante no início do período de triagem, ou cirurgia de transplante eletiva durante o estudo.
      • A presença de qualquer malignidade durante o período de triagem ou dentro de 5 anos antes de seu início, exceto para células basais não metastáticas e câncer de pele de células escamosas após ressecção completa ou carcinoma in situ de qualquer tipo após ressecção completa.
      • Transtornos mentais que, na opinião razoável do Investigador, possam afetar a participação do paciente no estudo ou sua capacidade de cumprir os procedimentos do Protocolo.
      • Gravidez ou amamentação.
      • Histórico de abuso de álcool ou substâncias psicoativas conforme avaliado pelo Investigador.
      • Insuficiência renal grave (depuração de creatinina pela fórmula de Cockcroft-Gault <30 mL/min na triagem.

      • Presença de qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais na triagem:

        • Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 х 10^9/L,
        • Contagem de glóbulos brancos (WBC) <3 х 10^9/L,
        • Contagem de plaquetas <100 х 10^9/L,
        • Hemoglobina ≤ 80 g/L,
        • Hemoglobina glicada (HbA1c) ≥ 8%,
        • Alanina transaminase (ALT) e/ou Aspartato aminotransferase (AST) ≥ 3,0 х Limite superior do normal (ULN),
        • Bilirrubina total >1,5 х LSN (exceto em casos de síndrome de Gilbert documentada).
      • A participação concomitante em outros estudos clínicos no início da triagem ou o uso de qualquer medicamento não aprovado (em investigação) dentro de 4 semanas ou 5 períodos de meia-vida (o que for mais longo) até a avaliação inicial (Dia 0 do run-in período de tratamento).
      • Participação prévia neste estudo clínico (se pelo menos uma dose do medicamento do estudo foi administrada). Indivíduos considerados não elegíveis podem ser reavaliados a critério do Investigador.