重组人腺病毒 5 型对索拉非尼治疗后病情稳定的晚期 HCC 的疗效和安全性
重组人腺病毒 5 型 (H101) 对索拉非尼治疗后病情稳定的晚期肝细胞癌患者的疗效和安全性：一项随机、平行对照的临床试验
索拉非尼作为晚期肝癌患者的一线治疗药物，可显着延长患者的总体生存率。 然而，约 53-71% 的患者在索拉非尼治疗后表现出疾病稳定（SD），仍需要进一步研究以探索对这些患者的最佳治疗。
溶瘤病毒是一类能在肿瘤细胞内选择性复制进而破坏肿瘤细胞的病毒，其中重组人腺病毒5型（H101）是全球第一个获批的溶瘤病毒药物。 最近的研究表明，H101 对肝癌有抗肿瘤作用，重组人腺病毒 5 型与索拉非尼在体外抑制肝癌细胞方面可能存在协同作用。 本研究旨在进一步验证重组人5型腺病毒联合索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的疗效和安全性。
研究概览
详细说明
原发性肝癌是我国第四大常见恶性肿瘤，第二大肿瘤死因，主要包括肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌。 ICC）和HCC-ICC，其中肝细胞癌约占所有原发性肝癌的75%，给我国卫生系统和社会带来沉重的疾病负担。 目前，对于无法切除的晚期肝癌患者，常用的治疗方案包括经导管化疗栓塞术（TACE）、全身治疗和放疗。 自2007年分子靶向药物索拉非尼上市以来，多项临床研究表明索拉非尼对不同国家和地区、不同肝病背景的晚期肝癌患者均有获益。 已成为晚期HCC的标准疗法，被多国指南推荐用于晚期HCC患者的一线治疗。 然而，虽然索拉非尼可以显着延长总生存率，但约有53-71%的患者在治疗后仍表现出疾病稳定（SD）。 对于这些患者，需要进一步探索以优化治疗。
溶瘤病毒是一类可以选择性地在肿瘤细胞中复制然后溶解肿瘤细胞的病毒。 其中，重组人腺病毒TYPE 5 H101是世界上第一个商业化的溶瘤药物，于2003年获批用于治疗头颈部肿瘤。 重组人腺病毒5型（H101）是一种溶瘤腺病毒，通过敲除人E3区e1B-55KD基因和部分基因片段（78.3～85.8μm），在抑癌基因p53缺陷的肿瘤细胞中选择性复制。腺病毒5型。根据重组人腺病毒H101头颈部肿瘤相关临床试验数据，该药已在中国获批用于治疗晚期鼻咽癌。 据研究发现，近年来，除头颈癌外，人重组腺病毒5型H101对肝癌也表现出抗肿瘤作用，低浓度H101对p53基因相关的肝癌细胞具有选择性杀伤作用。突变、高浓度H101对肝癌细胞和正常肝细胞的永生化作用不受细胞p53状态的限制。 体外研究表明，H101和索拉非尼单药均能显着抑制人肝癌细胞系HepG2和Hep3B的增殖并诱导其凋亡，且两药联合作用比单药更显着[16]。 重组腺病毒H101与索拉非尼的协同作用机制可能与Raf/MEK/ERK信号通路的影响有关。 索拉非尼可阻断Raf/MEK/ERK信号转导通路，从而抑制血管生成，同时下调抗凋亡蛋白McL-1的表达水平，进一步诱导肿瘤细胞凋亡。 同时，索拉非尼可上调肝癌细胞表面柯萨奇腺病毒受体（CAR）的表达，增加肿瘤细胞对腺病毒的敏感性，增强H101的溶瘤作用。 此外，H101联合索拉非尼还可有效抑制VEGF的表达，从而抑制肿瘤细胞的增殖。
基于人重组腺病毒5型联合索拉非尼显示的协同作用及其对肝细胞癌疗效的潜力，本研究拟开展前瞻性、侵入性、单臂研究，进一步验证人重组腺病毒5型联合索拉非尼治疗原发性肝癌的疗效和安全性，为临床用药提供循证医学证据支持。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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Shaanxi
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Xi'an、Shaanxi、中国
- The Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University
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Xi'an、Shaanxi、中国
- Tangdu Hospital
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Xi'an、Shaanxi、中国
- The First Affiliated Hospital of Xi 'an Jiaotong University
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Xi'an、Shaanxi、中国
- Shaanxi Provincial People's Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- ≥ 18 岁且≤ 70 岁的患者，男性或女性
- 经组织学/放射学诊断的晚期不可切除肝细胞癌
- 患者已接受索拉非尼作为晚期 HCC 的全身治疗，并根据 mRECIST 标准对疾病稳定 (SD) 进行影像学评估
- ECOG 性能状态 0-2
- Child-Pugh评分≤7
- 根据 mRECIST 至少有一个可测量的目标病灶，并且至少有一个病灶 ≥ 10 mm；以前接受过放疗或局部区域治疗的病灶必须有疾病进展的影像学证据才能被视为目标病灶
- 预期寿命≥3个月
- a) 白细胞计数≥3.0×10^9/L，中性粒细胞绝对计数≥3.0×10^9/L，血小板计数≥50×10^9/L，血红蛋白>100g/L； b) INR≤1.5倍正常值上限，APTT≤1.5倍正常值上限或PTT≤1.5倍正常值上限； c) 总胆红素≤正常值上限的2.5倍； ALT和AST≤正常值上限的5倍；血清肌酐≤正常值上限的1.5倍
- 自愿参加本研究并签署知情同意书
- 育龄女性患者或有育龄性伴侣的男性患者应在整个治疗期间及治疗后6个月内采取有效的避孕措施
排除标准：
- 孕妇或哺乳期妇女
- 不符合 mRECIST 标准的弥漫性肝癌或肿瘤
- 先前使用溶瘤病毒治疗（例如 T-VEC）
- 已知对研究药物或其活性成分过敏的患者
- 索拉非尼给药 < 14 天
- 入组前 7 天内有免疫缺陷或自身免疫性疾病史，或长期全身性类固醇治疗或任何形式的免疫抑制治疗史
- 患有任何其他不稳定的全身性疾病或其他可能缩短预期寿命的恶性肿瘤的患者
- 患者在30天内参加另一项介入临床试验
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：H101+索拉非尼
H101联合索拉非尼
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如果最大病灶直径之和 > 10 cm，则病灶内注射剂量为 3 瓶（1.5 × 10^12 vp），如果最大病灶直径之和≤ 2 瓶（1.0 × 10^12 vp） 10 厘米。
周期为21天，最多2-5个周期。
索拉非尼将按入组前的原始剂量给药，或由医生根据耐受性进行调整。
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有源比较器：索拉非尼
患者仅服用索拉非尼
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索拉非尼将按入组前的原始剂量给药，或由医生根据耐受性进行调整。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据 mRECIST 标准的客观缓解率 (ORR)
大体时间：从研究药物首次给药到疾病进展、出现不可接受的毒性、撤回知情同意或研究终止（评估长达 24 个月）
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MRECIST标准是在传统RECIST V1.0的基础上，结合肝细胞癌（HCC）的特异性评估（活动性病变vs.坏死/纤维结节）来评估HCC的疗效
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从研究药物首次给药到疾病进展、出现不可接受的毒性、撤回知情同意或研究终止（评估长达 24 个月）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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甲胎蛋白 (AFP) 血清水平相对于基线的变化
大体时间：1年
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甲胎蛋白 (AFP) 是一种在肝脏中产生的蛋白质，也是最广泛接受的用于治疗肝细胞癌 (HCC) 的血清生物标志物。
监测 AFP 的血清水平可能提供重要的预后价值。
AFP 的血清水平将在治疗前的基线处获得，然后在治疗和随访期间（每六周）进行监测，以评估所研究药物的效果。
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1年
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疾病控制率（DCR）
大体时间：从研究药物首次给药到疾病进展、出现不可接受的毒性、撤回知情同意或研究终止（最长1年）
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疾病控制率是完全缓解率、部分缓解率和疾病稳定率之和，即完全缓解、部分缓解和疾病稳定的患者占所有可评估患者的比例。
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从研究药物首次给药到疾病进展、出现不可接受的毒性、撤回知情同意或研究终止（最长1年）
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：长达 1 年
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从开始治疗到观察到疾病进展或出现任何原因死亡的总时间
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长达 1 年
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1年生存率
大体时间：1年
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每种治疗组合存活 1 年或更长时间的患者比例。
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1年
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出现不良事件的参与者人数
大体时间：1年
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根据 CTCAE V5.0，在治疗期间发生不一定与所用药物有因果关系的医疗事件的患者人数
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1年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Chang Liu, MD、First Affiliated Hospital Xi'an Jiaotong University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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