Effekt og sikkerhet av rekombinant humant adenovirus type 5 i avansert HCC med stabil sykdom etter sorafenibbehandling

Primær leverkreft er den fjerde vanligste ondartede svulsten og den nest mest dødelige årsaken til svulst i Kina, hovedsakelig inkludert hepatocellulært karsinom (HCC) og intrahepatisk kolangiokarsinom. ICC) og HCC-ICC, blant hvilke hepatocellulært karsinom utgjør omtrent 75 % av all primær leverkreft, noe som gir en tung sykdomsbyrde for Kinas helsesystem og samfunn. For tiden, for pasienter med ikke-opererbar avansert leverkreft, inkluderer de vanligste behandlingsalternativene transkateterkjemoembolisering (TACE), systemisk terapi og strålebehandling. Siden introduksjonen av det molekylærmålrettede legemidlet Sorafenib i 2007, har en rekke kliniske studier vist at sorafenib har fordeler for pasienter med avansert leverkreft i ulike land og regioner og med ulik leversykdomsbakgrunn. Det har blitt standardbehandlingen for avansert HCC og har blitt anbefalt for førstelinjebehandling av avanserte HCC-pasienter i henhold til retningslinjer fra mange land. Men selv om sorafenib kan forlenge den totale overlevelsesraten betydelig, viser omtrent 53-71 % av pasientene fortsatt stabil sykdom (SD) etter behandling. For disse pasientene er det nødvendig med ytterligere utforskning for å optimalisere behandlingen.

Onkolytiske virus er en klasse av virus som selektivt kan replikere i tumorceller og deretter lytiske tumorceller. Blant dem er rekombinant humant adenovirus TYPE 5 H101 verdens første kommersielt tilgjengelige onkolytiske legemiddel, som ble godkjent for behandling av hode- og nakkesvulster i 2003. Rekombinant humant adenovirus type 5 (H101) er en slags onkolytisk adenovirus, som selektivt kan replikere i tumorceller med mangelfullt tumorsuppressorgen p53 ved å slå ut e1B-55KD-genet og delvis genfragment (78,3 ~ 85,8μm) av E3-regionen av mennesket adenovirus type 5. Basert på data fra den hode- og nakkesvulstrelaterte kliniske studien av rekombinant humant adenovirus H101, er stoffet godkjent for behandling av avansert nasofaryngealt karsinom i Kina. Basert på studien fant studien at i de siste årene, i tillegg til hode- og nakkekreft, viste humant rekombinant adenovirus type 5 H101 også antitumoreffekt på leverkreft, og den selektive drepende effekten av den lave konsentrasjonen H101 på leverkreftceller assosiert med p53-genet mutasjon, og den høye konsentrasjonen av H101 på leverkreftcelle og udødeliggjort rollen til normale leverceller er ikke begrenset av celle p53-status. In vitro-studier viste at både H101 og sorafenib alene betydelig kunne hemme spredningen og indusere apoptose av humane hepatomcellelinjer HepG2 og Hep3B, og den kombinerte effekten av de to medikamentene var mer signifikant enn for enkeltlegemiddel 16. Den synergistiske mekanismen til rekombinant adenovirus H101 og sorafenib kan være relatert til påvirkningen av Raf/MEK/ERK-signalveien. Sorafenib kan blokkere Raf/MEK/ERK-signaltransduksjonsvei, og dermed hemme angiogenese, samtidig som det nedregulerer ekspresjonsnivået av anti-apoptotisk protein McL-1, og induserer ytterligere apoptose av tumorceller. I mellomtiden kan sorafenib oppregulere ekspresjonen av Coxsackie adenovirusreseptor (CAR) på overflaten av hepatocellulære karsinomceller, øke følsomheten til tumorceller for adenovirus og øke den onkolytiske effekten av H101. I tillegg kan H101 kombinert med sorafenib også effektivt hemme ekspresjonen av VEGF, og dermed hemme spredningen av tumorceller.

Basert på det humane rekombinante adenovirus type 5 viser felles sorafenib synergi og dets potensiale for den helbredende effekten av hepatocellulært karsinom, har denne forskningen til hensikt å utføre en prospektiv, påtrengende, enarmsstudie, videre validering av humant rekombinant adenovirus type 5 ledd sorafenib terapieffektivitet og sikkerhet ved primær leverkreft, gir evidensbasert medisinsk bevis for å støtte klinisk medisinering.