Эффект и безопасность рекомбинантного аденовируса человека типа 5 при прогрессирующем ГЦР со стабильным течением после лечения сорафенибом

Первичный рак печени является четвертой по распространенности злокачественной опухолью и второй наиболее летальной причиной опухоли в Китае, в основном включая гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) и внутрипеченочную холангиокарциному. ICC) и HCC-ICC, среди которых гепатоцеллюлярная карцинома составляет около 75% всех первичных раков печени, что ложится тяжелым бременем на систему здравоохранения и общество Китая. В настоящее время для пациентов с нерезектабельным распространенным раком печени обычно используемые варианты лечения включают транскатетерную химиоэмболизацию (ТАХЭ), системную терапию и лучевую терапию. С момента появления в 2007 году молекулярно-направленного препарата сорафениба ряд клинических исследований показал, что сорафениб приносит пользу пациентам с распространенным раком печени в разных странах и регионах и с разным фоном заболевания печени. Он стал стандартной терапией при прогрессирующем ГЦК и был рекомендован в качестве терапии первой линии для пациентов с запущенным ГЦК руководствами многих стран. Однако, хотя сорафениб может значительно увеличить общую выживаемость, примерно у 53–71% пациентов после лечения все еще наблюдается стабильное заболевание (СР). Для этих пациентов необходимы дальнейшие исследования для оптимизации лечения.

Онколитические вирусы представляют собой класс вирусов, которые могут избирательно реплицироваться в опухолевых клетках, а затем в литических опухолевых клетках. Среди них рекомбинантный аденовирус человека TYPE 5 H101 — первый в мире коммерчески доступный онколитический препарат, одобренный для лечения опухолей головы и шеи в 2003 году. Рекомбинантный аденовирус человека типа 5 (H101) представляет собой разновидность онколитического аденовируса, который может избирательно реплицироваться в опухолевых клетках с дефицитным геном супрессора опухоли p53 путем нокаута гена e1B-55KD и частичного фрагмента гена (78,3 ~ 85,8 мкм) области E3 человеческого аденовирус типа 5. На основании данных клинических испытаний рекомбинантного аденовируса человека H101, связанных с опухолями головы и шеи, препарат был одобрен для лечения распространенной карциномы носоглотки в Китае. На основании исследования установлено, что в последние годы, в дополнение к раку головы и шеи, человеческий рекомбинантный аденовирус типа 5 H101 также проявлял противоопухолевый эффект в отношении рака печени, а также избирательное убивающее действие низкой концентрации H101 на раковые клетки печени, ассоциированные с геном p53. мутация и высокая концентрация H101 на раковых клетках печени и иммортализованная роль нормальных клеток печени не ограничиваются статусом клетки p53. Исследования in vitro показали, что как H101, так и сорафениб по отдельности могут значительно ингибировать пролиферацию и индуцировать апоптоз клеточных линий гепатомы человека HepG2 и Hep3B, а комбинированный эффект двух препаратов был более значительным, чем эффект одного препарата 16. Синергический механизм рекомбинантного аденовируса H101 и сорафениба может быть связан с влиянием сигнального пути Raf/MEK/ERK. Сорафениб может блокировать путь передачи сигнала Raf/MEK/ERK, тем самым ингибируя ангиогенез, одновременно снижая уровень экспрессии антиапоптотического белка McL-1 и дополнительно индуцируя апоптоз опухолевых клеток. Между тем, сорафениб может повышать экспрессию аденовирусного рецептора Коксаки (CAR) на поверхности клеток гепатоцеллюлярной карциномы, повышать чувствительность опухолевых клеток к аденовирусу и усиливать онколитический эффект H101. Кроме того, H101 в сочетании с сорафенибом также может эффективно ингибировать экспрессию VEGF, подавляя тем самым пролиферацию опухолевых клеток.

Основываясь на человеческом рекомбинантном аденовирусе типа 5, демонстрирующем совместную синергию сорафениба и его потенциал для лечебного эффекта гепатоцеллюлярной карциномы, это исследование предназначено для проведения проспективного, интрузивного, одногруппового исследования, дальнейшей валидации человеческого рекомбинантного аденовируса типа 5, совместного сорафениба. эффективность терапии и безопасность первичного рака печени, предоставляет доказательные медицинские доказательства в поддержку клинического лечения.