Effekt og sikkerhed af rekombinant humant adenovirus type 5 i avanceret HCC med stabil sygdom efter sorafenib-behandling

Primær leverkræft er den fjerde mest almindelige maligne tumor og den næstmest dødelige årsag til tumor i Kina, hovedsageligt inklusive hepatocellulært karcinom (HCC) og intrahepatisk cholangiocarcinom. ICC) og HCC-ICC, blandt hvilke hepatocellulært karcinom tegner sig for omkring 75% af al primær leverkræft, hvilket bringer en tung sygdomsbyrde til Kinas sundhedssystem og samfund. På nuværende tidspunkt omfatter de almindeligt anvendte behandlingsmuligheder for patienter med ikke-operabel fremskreden levercancer transkateter-kemoembolisering (TACE), systemisk terapi og strålebehandling. Siden introduktionen af ​​det molekylære målrettede lægemiddel Sorafenib i 2007, har en række kliniske undersøgelser vist, at sorafenib har fordele for patienter med fremskreden leverkræft i forskellige lande og regioner og med forskellig leversygdomsbaggrund. Det er blevet standardbehandlingen for avanceret HCC og er blevet anbefalet til førstelinjebehandling af fremskredne HCC-patienter i henhold til retningslinjer fra mange lande. Men selvom sorafenib betydeligt kan forlænge den samlede overlevelsesrate, viser omkring 53-71% af patienterne stadig stabil sygdom (SD) efter behandling. For disse patienter er der behov for yderligere udforskning for at optimere behandlingen.

Onkolytiske vira er en klasse af vira, der selektivt kan replikere i tumorceller og derefter lytiske tumorceller. Blandt dem er rekombinant humant adenovirus TYPE 5 H101 verdens første kommercielt tilgængelige onkolytiske lægemiddel, som er blevet godkendt til behandling af hoved- og halstumorer i 2003. Rekombinant humant adenovirus type 5 (H101) er en slags onkolytisk adenovirus, som selektivt kan replikere i tumorceller med mangelfuldt tumorsuppressorgen p53 ved at slå e1B-55KD-genet og delvist genfragment (78,3 ~ 85,8μm) af E3-regionen af ​​mennesket ud. adenovirus type 5. Baseret på data fra det hoved- og halstumor-relaterede kliniske forsøg med rekombinant humant adenovirus H101, er lægemidlet blevet godkendt til behandling af fremskreden nasopharyngeal carcinom i Kina. Baseret på undersøgelsen viste det sig, at human rekombinant adenovirus type 5 H101 i de senere år ud over hoved- og halskræft også udviste antitumoreffekt på leverkræft og den selektive dræbende effekt af den lave koncentration H101 på leverkræftceller forbundet med p53-genet mutation, og den høje koncentration af H101 på levercancercelle og udødeliggjort rollen som normale leverceller er ikke begrænset af celle p53-status. In vitro undersøgelser viste, at både H101 og sorafenib alene signifikant kunne hæmme proliferationen og inducere apoptose af humane hepatomcellelinjer HepG2 og Hep3B, og den kombinerede effekt af de to lægemidler var mere signifikant end den af ​​enkelt lægemiddel 16. Den synergistiske mekanisme af rekombinant adenovirus H101 og sorafenib kan være relateret til indflydelsen af ​​Raf/MEK/ERK-signalvejen. Sorafenib kan blokere Raf/MEK/ERK signaltransduktionsvej og derved hæmme angiogenese, mens det nedregulerer ekspressionsniveauet af anti-apoptotisk protein McL-1 og inducerer yderligere apoptose af tumorceller. I mellemtiden kan sorafenib opregulere ekspressionen af ​​Coxsackie adenovirus receptor (CAR) på overfladen af ​​hepatocellulære carcinomceller, øge tumorcellernes følsomhed over for adenovirus og øge den onkolytiske effekt af H101. Derudover kan H101 kombineret med sorafenib også effektivt hæmme ekspressionen af ​​VEGF og derved hæmme proliferationen af ​​tumorceller.

Baseret på det humane rekombinante adenovirus type 5 viser led-sorafenib-synergien og dets potentiale for den helbredende virkning af hepatocellulært karcinom, har denne forskning til hensigt at udføre et prospektivt, påtrængende, enkeltarmsstudie, yderligere validering af humant rekombinant adenovirus type 5-led sorafenib behandlingseffektivitet og sikkerhed af primær levercancer, giver evidensbaseret medicinsk evidens til støtte for klinisk medicinering.