Effekt och säkerhet av rekombinant humant adenovirus typ 5 i avancerad HCC med stabil sjukdom efter sorafenibbehandling

Primär levercancer är den fjärde vanligaste maligna tumören och den näst dödligaste tumörorsaken i Kina, främst inklusive hepatocellulärt karcinom (HCC) och intrahepatiskt kolangiokarcinom. ICC) och HCC-ICC, bland vilka hepatocellulärt karcinom står för cirka 75 % av all primär levercancer, vilket medför en tung sjukdomsbörda för Kinas hälsosystem och samhälle. För närvarande, för patienter med icke-opererbar avancerad levercancer, är de vanliga behandlingsalternativen transkateterkemoembolisering (TACE), systemisk terapi och strålbehandling. Sedan introduktionen av det molekylärt riktade läkemedlet Sorafenib 2007 har ett antal kliniska studier visat att sorafenib har fördelar för patienter med avancerad levercancer i olika länder och regioner och med olika leversjukdomsbakgrund. Det har blivit standardterapin för avancerad HCC och har rekommenderats för förstahandsbehandling av avancerade HCC-patienter enligt riktlinjer från många länder. Men även om sorafenib avsevärt kan förlänga den totala överlevnaden, visar cirka 53-71 % av patienterna fortfarande stabil sjukdom (SD) efter behandling. För dessa patienter behövs ytterligare utforskning för att optimera behandlingen.

Onkolytiska virus är en klass av virus som selektivt kan replikera i tumörceller och sedan lytiska tumörceller. Bland dem är rekombinant humant adenovirus TYP 5 H101 världens första kommersiellt tillgängliga onkolytiska läkemedel, som godkändes för behandling av huvud- och halstumörer 2003. Rekombinant humant adenovirus typ 5 (H101) är ett slags onkolytiskt adenovirus, som selektivt kan replikera i tumörceller med bristfällig tumörsuppressorgen p53 genom att slå ut e1B-55KD-genen och partiellt genfragment (78,3 ~ 85,8 μm) av E3-regionen hos människan adenovirus typ 5. Baserat på data från den huvud- och halstumörrelaterade kliniska prövningen av rekombinant humant adenovirus H101, har läkemedlet godkänts för behandling av avancerad nasofaryngeal karcinom i Kina. Baserat på studien fann att under de senaste åren, förutom huvud- och halscancer, har humant rekombinant adenovirus typ 5 H101 också visat antitumöreffekt på levercancer och den selektiva dödande effekten av den låga koncentrationen H101 på levercancerceller associerade med p53-genen mutation, och den höga koncentrationen av H101 på levercancerceller och immortaliserade rollen av normala leverceller är inte begränsad av cell p53 status. In vitro-studier visade att både H101 och sorafenib enbart signifikant kunde hämma proliferationen och inducera apoptos av humana hepatomcellinjer HepG2 och Hep3B, och den kombinerade effekten av de två läkemedlen var mer signifikant än den för enstaka läkemedel 16. Den synergistiska mekanismen för rekombinant adenovirus H101 och sorafenib kan vara relaterad till påverkan av Raf/MEK/ERK-signalvägen. Sorafenib kan blockera Raf/MEK/ERK-signaltransduktionsvägen, och därigenom hämma angiogenes, samtidigt som det nedreglerar uttrycksnivån av anti-apoptotiskt protein McL-1, och ytterligare inducerar apoptos av tumörceller. Samtidigt kan sorafenib uppreglera uttrycket av Coxsackie adenovirusreceptor (CAR) på ytan av hepatocellulära karcinomceller, öka tumörcellernas känslighet för adenovirus och förbättra den onkolytiska effekten av H101. Dessutom kan H101 kombinerat med sorafenib också effektivt hämma uttrycket av VEGF, och därigenom hämma proliferationen av tumörceller.

Baserat på det humana rekombinanta adenovirus typ 5 visar lederna sorafenibs synergi och dess potential för botande effekt av hepatocellulärt karcinom, avser denna forskning att genomföra en prospektiv, påträngande, enarmad studie, ytterligare validering av humant rekombinant adenovirus typ 5 led sorafenib behandlingseffektivitet och säkerhet för primär levercancer, tillhandahåller evidensbaserad medicinsk evidens för att stödja klinisk medicinering.