Wpływ i bezpieczeństwo rekombinowanego ludzkiego adenowirusa typu 5 w zaawansowanym HCC ze stabilną chorobą po leczeniu sorafenibem

Pierwotny rak wątroby jest czwartym najczęściej występującym nowotworem złośliwym i drugą najbardziej śmiertelną przyczyną nowotworów w Chinach, w tym głównie raka wątrobowokomórkowego (HCC) i wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych. ICC) i HCC-ICC, wśród których rak wątrobowokomórkowy stanowi około 75% wszystkich pierwotnych nowotworów wątroby, powodując poważne obciążenie chorobowe dla chińskiego systemu opieki zdrowotnej i społeczeństwa. Obecnie u chorych na nieoperacyjnego zaawansowanego raka wątroby powszechnie stosowane opcje leczenia obejmują chemoembolizację przezcewnikową (TACE), terapię systemową i radioterapię. Od czasu wprowadzenia leku ukierunkowanego molekularnie Sorafenib w 2007 r. wiele badań klinicznych wykazało, że sorafenib przynosi korzyści pacjentom z zaawansowanym rakiem wątroby w różnych krajach i regionach oraz z różnymi chorobami wątroby. Stała się standardową terapią zaawansowanego HCC i jest zalecana jako leczenie pierwszego rzutu chorych na zaawansowanego HCC przez wytyczne wielu krajów. Jednakże, chociaż sorafenib może znacznie wydłużyć całkowity wskaźnik przeżycia, około 53-71% pacjentów nadal wykazuje stabilizację choroby (SD) po leczeniu. W przypadku tych pacjentów potrzebne są dalsze badania w celu optymalizacji leczenia.

Wirusy onkolityczne to klasa wirusów, które mogą selektywnie replikować się w komórkach nowotworowych, a następnie w litycznych komórkach nowotworowych. Wśród nich rekombinowany ludzki adenowirus TYP 5 H101 jest pierwszym na świecie dostępnym komercyjnie lekiem onkolitycznym, który został dopuszczony do leczenia nowotworów głowy i szyi w 2003 roku. Rekombinowany ludzki adenowirus typu 5 (H101) jest rodzajem adenowirusa onkolitycznego, który może selektywnie replikować się w komórkach nowotworowych z niedoborem genu supresorowego nowotworu p53 poprzez wybicie genu e1B-55KD i częściowego fragmentu genu (78,3 ~ 85,8 μm) regionu E3 ludzkiego adenowirus typu 5. Na podstawie danych z badania klinicznego rekombinowanego ludzkiego adenowirusa H101 związanego z nowotworem głowy i szyi lek został dopuszczony do leczenia zaawansowanego raka nosogardzieli w Chinach. Na podstawie badania stwierdzono, że w ostatnich latach, oprócz raka głowy i szyi, ludzki rekombinowany adenowirus typu 5 H101 wykazywał również działanie przeciwnowotworowe na raka wątroby oraz selektywny efekt zabijania niskiego stężenia H101 na komórkach raka wątroby związanych z genem p53 mutacja i wysokie stężenie H101 na komórkach raka wątroby i unieśmiertelniona rola normalnych komórek wątroby nie jest ograniczona przez status komórki p53. Badania in vitro wykazały, że zarówno H101, jak i sam sorafenib mogą znacząco hamować proliferację i indukować apoptozę ludzkich linii komórkowych wątrobiaka HepG2 i Hep3B, a połączone działanie tych dwóch leków było bardziej znaczące niż pojedynczego leku 16. Synergiczny mechanizm działania rekombinowanego adenowirusa H101 i sorafenibu może być związany z wpływem szlaku sygnałowego Raf/MEK/ERK. Sorafenib może blokować szlak transdukcji sygnału Raf/MEK/ERK, hamując w ten sposób angiogenezę, jednocześnie obniżając poziom ekspresji antyapoptotycznego białka McL-1 i dalej indukując apoptozę komórek nowotworowych. Tymczasem sorafenib może zwiększać ekspresję receptora adenowirusa Coxsackie (CAR) na powierzchni komórek raka wątrobowokomórkowego, zwiększać wrażliwość komórek nowotworowych na adenowirusa i wzmacniać onkolityczne działanie H101. Ponadto H101 w połączeniu z sorafenibem może również skutecznie hamować ekspresję VEGF, hamując tym samym proliferację komórek nowotworowych.

Opierając się na wykazaniu ludzkiego rekombinowanego adenowirusa typu 5 synergii sorafenibu stawowego i jego potencjału w leczeniu raka wątrobowokomórkowego, badania te mają na celu przeprowadzenie prospektywnego, inwazyjnego badania z jedną grupą, dalszej walidacji ludzkiego rekombinowanego adenowirusa typu 5 sorafenibu stawowego skuteczność terapii i bezpieczeństwo pierwotnego raka wątroby, zapewnia oparte na dowodach dowody medyczne wspierające farmakoterapię kliniczną.