HA121-28在非小细胞肺癌患者中的研究

纳入标准：

1. 自愿参加本研究并签署知情同意书；
2. 年龄18～75岁（含），男女不限；
3. 组织学或细胞学证实不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者；
4. RET基因融合，通过美国病理学家协会（CAP）或临床实验室改进修正案（CLIA）认证的中心实验室“下一代”测序（NGS）方法证明；
5. 至少一线标准治疗后疾病进展（包括辅助治疗期间或结束后 6 个月内疾病进展的患者）；
6. 至少一处符合RECIST 1.1标准的可测量病灶（对于既往接受过放射治疗的病灶，只有在放疗后出现明显的疾病进展时，该病灶才能被纳入可测量病灶）；
7. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 评分 0-1；

8. 足够的器官功能，实验室测试符合以下标准：

   • 中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L（实验室检查前 2 周内无 G-CSF 用于 WBC 升高治疗）；
   • 血小板计数（PLT）≥75×10^9/L（化验前2周内未输血小板或其他促血小板生成药物）；
   • 血红蛋白 (Hb) ≥ 90 克/升； （化验前2周内未接受红细胞输注或促红细胞生成药物）；
   • 谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤3×正常值上限（ULN）（肝转移患者≤5.0×ULN）；
   • 血清总胆红素 (TBIL) ≤ 1.5 × ULN；
   • 血清肌酐≤ 1.5 × ULN；
   • 白蛋白≥30克/升；
9. 育龄男性和女性患者同意在治疗期间和治疗完成后6个月内采取有效的避孕措施。

排除标准：

1. 在 NSCLC 中记录了 RET 以外的致癌驱动基因改变，即激活 EGFR、BRAF 或 KRAS 突变、MET 外显子 14 跳跃突变或高水平扩增，以及 ALK、ROS1 或 NTRK1/2/3 基因融合；
2. 既往接受过选择性 RET 抑制剂治疗（包括在研选择性 RET 抑制剂，如 LOXO-292、BLU-667、RXDX-105 等）；
3. 首次使用研究药物前4周内既往接受过任何抗肿瘤治疗（包括但不限于化疗、放疗和靶向治疗等）的患者； 2周内具有抗肿瘤适应症的中药或中成药；局部姑息性放疗2周内缓解骨转移疼痛；
4. 凝血功能异常（INR > 1.5 或 APTT > 1.5 × ULN）；有出血倾向（如活动性消化性溃疡）或接受溶栓或抗凝治疗的患者；
5. 尿常规显示尿蛋白≥++和24小时尿蛋白>1.0g；
6. 首次给药前4周内接受过大手术或预期在研究期间接受大手术的患者；
7. 出现进行性神经系统症状或需要增加皮质类固醇剂量以控制其 CNS 疾病的中枢神经系统 (CNS) 转移患者。 如果患者需要用皮质类固醇治疗 CNS 疾病，则剂量必须在首次给药前稳定两周；
8. 存在控制不佳的心包、胸膜或腹腔积液；
9. 需要类固醇治疗的间质性肺炎、药物性肺炎、放射性肺炎（稳定性放射性肺炎除外）；
10. 重大心血管疾病，如大于纽约心脏协会 (NYHA) 2 级的心力衰竭、不稳定型心绞痛、严重心律失常、心肌梗塞或中风，首次给药前 6 个月内，控制不佳的高血压（定义为收缩压 > 150服药期间多次测量 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg）；

11. 符合以下任何一项标准的患者将被排除在外：

    • QT 间期 (QTcF) 值女性≥470 毫秒，男性≥450 毫秒；或先天性长 QT 综合征，服用已知可延长 QT 间期的药物，长 QT 综合征家族史；
    • 静息心电图显示任何需要临床干预的节律、传导或形态学显着异常；
    • 心脏射血分数低于 50%；

12. 活动性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染者：

    • HBsAg阳性且HBV DNA高于研究地点正常范围上限；
    • HCV抗体阳性且HCV RNA高于该部位正常范围上限；
13. 人类免疫缺陷病毒感染（HIV阳性）；
14. 无力或严重吞咽困难；
15. 5年内患过或并发其他恶性肿瘤（根治性皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、局部前列腺癌、宫颈原位癌或其他原位癌除外）；
16. 存在任何可能影响研究者判断药物评价的严重和/或不受控制的疾病，包括但不限于：危及生命的自身免疫系统疾病；吸毒;严重的神经系统疾病（如癫痫、痴呆等）；严重精神障碍史；严重感染等；
17. 孕妇或哺乳期妇女；
18. 研究者认为不适合参加研究的其他情况。