新辅助 Sotorasib 联合顺铂或卡铂和培美曲塞治疗具有 KRAS p.G12C 突变的可手术切除的 IIA-IIIB 期非鳞状非小细胞肺癌的 II 期研究

纳入标准

1. [*] 受试者或受试者的合法代表已根据 ICH-GCP 指南和当地立法，在开始任何研究特定活动/程序之前提供签署并注明日期的书面知情同意书。
2. [*]年龄 > 18 岁。

3. [*]经组织学或细胞学证实的先前未治疗的非鳞状非小细胞肺癌。 如果可以进行诊断性活检，则不需要进行治疗前活检。 疑似肺癌的患者符合条件，但在开始研究治疗之前必须确认病理学。 纯鳞状细胞癌不符合条件，但混合组织学（例如腺鳞癌）符合条件。 肉瘤样癌不符合条件。

   神经内分泌癌不符合条件。 具有神经内分泌分化的癌符合条件。 患有混合性小细胞肺癌和 NSCLC 的患者不符合条件。

4. 通过经批准的用于检测 NSCLC 中 KRAS p.G12C 的诊断设备或通过任何基于核酸的诊断测试方法 [包括液滴数字 PCR、基于实时 PCR 的方法] 鉴定肿瘤组织或血浆中的 KRAS p.G12C 突变例如 Idylla KRAS 突变检测 (Biocartis)、基于组织和循环肿瘤 DNA 的下一代测序、Sanger 测序等] 在临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证或同等认可的实验室中进行。 符合 [*] 突出显示标准的患者将接受研究提供的液滴数字 PCR 或替代的基于 PCR 的方法，例如 Idylla KRAS 突变检测 (Biocartis)，用于使用肿瘤组织检测 KRAS p.G12C（如果有足够的组织可用，则为第一选择） ) 或血浆（如果肿瘤组织不可用或无法在 5 个工作日内获取）。 报告存在或不存在 KRAS p.G12C 突变的周转时间对于基于血浆的检测为 ≤ 5 个工作日，对于基于组织的检测确认组织可用性之日起为 ≤ 7 个工作日。 如果由于技术原因对肿瘤组织的分析失败，则同一患者可以使用微滴数字 PCR 或替代的基于 PCR 的方法（例如 Idylla KRAS 突变检测（Biocartis））对循环肿瘤 DNA 进行分析。 如果基于血浆的分析未能检测到 KRAS p.G12C 突变并且肿瘤组织可用，则同一患者可以使用液滴数字 PCR 或替代的基于 PCR 的方法（例如 Idylla KRAS 突变检测（Biocartis））对肿瘤组织进行分析。

5. IIA 期患者选择 IIIB 期 (T3-4N2)（根据国际胸部肿瘤学肺癌分期手册第 8 版 [IASLC 胸部肿瘤学分期手册 2016]）。 多站 N2 疾病患者符合条件，前提是通过多学科评估认为完全手术切除是可行的，其中必须包括一名胸外科医生，他/她的实践中主要进行肺癌手术。 -针吸活检 (FNA) 和/或纵隔镜检查应在下列情况下从治疗开始后 42 天内完成：

   • 如果纵隔淋巴结根据 CT 标准和/或 PET 阳性纵隔淋巴结增大。
   • 如果肿瘤最大直径 > 3 cm
   • 如果肿瘤位于中心
   • 对于有 N1 淋巴结 (cN1) 的肿瘤，侵入性纵隔分期应包括评估对侧第 2 和/或第 4 站以排除 N3 疾病以及隆突下（第 7 站）淋巴结。 当 CT 标准没有增大的纵隔淋巴结并且 PET/CT (cN0) 上没有摄取时，对于位于肺外三分之一的 ≤ 3cm 的肿瘤，指示直接手术切除和淋巴结清扫。
6. [*] 在 60 天内进行的胸部、腹部、骨盆或 PET/CT 对比增强 CT 和脑 MRI 与 IV 对比（或头部对比增强 CT）没有明确的 IV 期疾病证据足以进行研究注册，但必须通过全身 PET/CT 以及胸部和腹部对比增强 CT（或胸部对比增强 CT，包括整个肝脏和两个肾上腺）和 IV 对比脑 MRI（或对比增强 CT）进行确认头部）在治疗开始前 28 天内。 如果患者符合所有其他 [*] 标记的标准，则当地主要研究者认为其病变被认为是转移性疾病可疑的患者可以注册并接受分子检测，但必须在研究登记前满足完整的试验资格标准。 在对碘造影剂严重过敏且在入组前 28 天内进行的 PET/CT 和脑 MRI IV 造影剂无 IV 期疾病的患者足以满足此资格标准。
7. [*] 由当地现场调查员/放射学评估确定的基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。
8. [*]根据主治医师的意见，患者必须是手术的合适人选。
9. [*]ECOG 体能状态评分 0-1 和预期寿命 > 3 个月（研究者认为）。
10. [*]患者必须能够口服药物并愿意记录每天对研究产品的依从性。
11. 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的平均 QT 间期女性≤ 470 毫秒，男性 QTcF ≤ 450 毫秒（基于在 5 分钟内进行三次筛查的平均值）。

12. 受试者必须有可用的（或可获得的）并且愿意提供存档的肿瘤组织样本（5 年内收集的福尔马林固定石蜡包埋 [FFPE] 样本 [切除活检、核心针活检或细针抽吸的 FFPE]）或愿意在入组前进行治疗前肿瘤活检（切除、核心针或细针抽吸）。

    如果肿瘤活检不可行，则在与总体研究 PI 达成一致后，可以允许没有可用存档组织的受试者入组，而无需进行肿瘤活检。

13. 患者必须在研究治疗开始前 10 天内进行充分的血液学实验室评估，定义为：

    1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500 个细胞/µl（在用于确定资格的实验室测试后 10 天内没有粒细胞集落刺激因子支持）。
    2. 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL（用于确定资格的实验室测试 2 周内未输血）。
    3. 血小板计数 ≥ 100,000/µl（在用于确定资格的实验室测试后 2 周内未输血）。
14. 凝血酶原时间 (PT)≤1.5 x ULN 或国际标准化比值 (INR) ≤1.5 x ULN（或在目标范围内，如果进行预防性抗凝治疗）和（活化的）部分凝血活酶时间（PTT 或 aPTT）≤1.5 x ULN，除非患者正在接受治疗性抗凝治疗，在这种情况下，他们应该在治疗目标范围内。

15. 患者必须具有足够的肝功能，定义如下：

    1. 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 正常上限 (ULN) 的 2.5 倍，除非碱性磷酸酶 > ULN 的 2.5 倍，在这种情况下，AST 和/或 ALT 必须≤ ULN 的 1.5 倍。
    2. 血清胆红素 ≤ 1.0 x ULN，吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素可能 < 2.0 mg/dL。
16. 受试者必须使用实际体重计算出肌酐清除率 ≥ 60 mL/min（基于 Cockroft-Gault 公式1）。 不需要收集 24 小时尿液来计算肌酐清除率，但允许这样做

排除标准：

1. [*]当前或之前的全身抗癌治疗（化学疗法、免疫疗法、生物疗法、激素疗法或其他研究性抗癌药物）或用于治疗当前肺癌的放射疗法。 允许同时使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（如激素替代疗法）。
2. [*]纯鳞状或主要为鳞状的心肌瘤组织学 NSCLC。 混合肿瘤按主要细胞类型分类。 具有混合性小细胞肺癌和 NSCLC 组织学或大细胞神经内分泌癌组织学的受试者不符合资格。 患有肉瘤样癌的受试者不符合资格。
3. 通过多学科评估，受试者被认为患有不可切除的 NSCLC，该评估必须包括一名胸外科医生，他将进行肺癌手术作为其实践的重要组成部分。
4. IIIB N3 期和 IIIC、IVA 和 IVB 期 NSCLC。
5. [*] 血液恶性肿瘤的病史或存在，除非经过治愈且无疾病证据 ≥ 2 年。

6. [*]其他恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

   • 在入组前 ≥ 2 年接受治疗且无已知活动性疾病的恶性肿瘤，并且主治医师认为复发风险较低。
   • 充分治疗非黑色素瘤皮肤癌（基底细胞癌或鳞状细胞癌）或恶性雀斑，没有疾病证据。
   • 没有疾病证据的原位宫颈癌得到充分治疗。
   • 没有疾病证据的原位乳腺导管癌得到充分治疗。
   • 没有前列腺癌证据的前列腺上皮内瘤变。
   • 充分治疗的尿路上皮乳头状非浸润性癌或原位癌。
7. 在第 1 周期第 1 天的 28 天内进行大手术。 此外，因既往手术而持续出现临床相关并发症的患者不符合条件，并且他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
8. [*]严重的心血管疾病，例如纽约心脏协会心脏病（> II 级）、第 1 周期第 1 天前 6 个月内的心肌梗塞、不稳定型心绞痛或不稳定/不受控制的心律失常。 如果心律失常患者被药物充分控制（例如慢性、心率控制的心房颤动），如果他们被认为是手术候选者并且不符合其他排除标准，则他们可能符合条件。 患有 1 度房室 [AV] 传导阻滞或无症状左前分支传导阻滞 [LAFB/右束支传导阻滞 [RBBB] 的患者符合条件。
9. [*]导致无法口服药物的胃肠道 (GI) 道疾病、难治性恶心和呕吐、无法控制的腹泻、明显的小肠切除术或胃旁路手术、使用饲管、吸收不良综合征、需要静脉营养或无法控制的炎症性胃肠道疾病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）。
10. 在第 1 周期第 1 天之前的 2 周内需要超过 5 天的肠外抗生素、抗病毒药或抗真菌药的感染。 必须在周期 1 第 1 天前至少 7 天完成抗感染治疗。 经试验 PI 批准后，允许使用预防性抗生素。
11. 既往有间质性肺病或药物性肺炎病史。
12. [*]研究者认为可能增加与研究参与或研究药物管理相关的风险、损害受试者接受方案治疗的能力或干扰研究结果解释的任何严重或不受控制的医学障碍.
13. [*]严重疾病或伴随的非肿瘤疾病，如神经系统疾病、精神疾病、传染病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究药物管理相关的风险，并根据治疗医师（当地主要研究者或副研究员）的判断研究者）会使患者不适合进入研究。
14. 新诊断的患者（根据研究登记前进行的听力学评估记录）或先前存在中度或重度感音神经性听力损失的患者不符合接受顺铂的条件，但在讨论风险和益处后可酌情接受卡铂治疗主治医师。
15. [*]当前 CTCAE 版本 5.0 ≥ 2 级周围神经病变。
16. [*]不愿意或不能遵循协议中要求的程序。
17. [*]心理、家庭、社会或地理因素可能会妨碍遵守研究方案和后续计划。
18. 乙型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg) 检测呈阳性。 如果患者 HBsAg 阴性）但乙型肝炎核心抗体阳性，则需要进行乙型肝炎表面抗体 [抗-HBs] 检测（筛查不需要乙型肝炎核心抗体检测，但如果检测结果呈阳性，则抗 HBs 检测是必要的）。 在这种情况下无法检测到抗-HBs 表明不明和可能的感染，需要排除。 接受乙型或丙型肝炎抗病毒治疗的患者不符合条件。
19. 丙型肝炎病毒抗体阳性。 在这种情况下，丙型肝炎病毒核糖核酸 [HCV RNA] 是必需的。 指示急性或慢性感染的可检测 HCV RNA 使受试者不合格。
20. [*]已知的人类免疫缺陷病毒检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症。
21. 受试者在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。 参加临床方案的患者在接受研究产品期间和最后一剂研究产品后 30 天内不应接种活疫苗。 34
22. [*]经常使用非法药物或有药物滥用史（在过去一年内）（包括酒精）。
23. [*]受试者不愿意为培美曲塞服用皮质类固醇术前药物。
24. [*]对象不愿意或不能服用叶酸或维生素 B12（根据标签肌内注射）补充剂。
25. [*]受试者不能或不愿意中断阿司匹林或其他非甾体抗炎药 (NSAIDs)，阿司匹林剂量≤ 1.3 克/天，为期 5 天（长效药物为 8 天） ，如吡罗昔康）。
26. 在药物或其主要活性代谢物的 14 天或 5 个半衰期内使用已知的细胞色素 P450 (CYP) 3A4 敏感底物（具有窄治疗窗）或 P-gp 敏感底物（具有窄治疗窗）更长的时间，在研究第 1 天之前，未经主要研究者审查和批准。
27. 在研究第 1 天之前的 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用 CYP3A4 的强诱​​导剂（包括草药补充剂，如圣约翰草），但未经主要研究者审查和批准。
28. 使用华法林。 经 PI 批准可允许进行其他抗凝治疗。
29. [*]对研究药物治疗的任何成分（顺铂/卡铂培美曲塞、sotorasib）的严重超敏反应史。
30. [*]由于无法同时接受用于 CT 扫描的碘造影剂和用于 MRI 扫描的钆造影剂，因此无法自信地排除脑转移性疾病。

31. [*]怀孕或哺乳或计划在治疗期间怀孕或哺乳的女性受试者：

    • Sotorasib 和最后一剂 sotorasib 后的额外 7 天
    • 顺铂（或卡铂）和培美曲塞，并在最后一次顺铂/卡铂或培美曲塞给药后再服用 6 个月。

32. [*]有生育能力的女性受试者不愿使用一种高效的避孕方法（例如植入物、注射剂、复方口服避孕药、某些宫内节育器或结扎输精管的伴侣）。 在治疗期间：

    • Sotorasib 和最后一剂 sotorasib 后的额外 7 天
    • 顺铂（或卡铂）和培美曲塞，并在最后一次顺铂/卡铂或培美曲塞给药后再服用 6 个月。

33. [*]有生育能力的女性受试者不愿使用一种高效的避孕方法（例如植入物、注射剂、复方口服避孕药、某些宫内节育器或结扎输精管的伴侣）。 在治疗期间：

    • Sotorasib 并在最后一剂 sotorasib 后再服用 7 天。
    • 顺铂（或卡铂）和培美曲塞，并在最后一次顺铂/卡铂或培美曲塞给药后再服用 6 个月。 有生育能力的女性受试者被定义为任何经历过月经初潮且未接受手术绝育（子宫切除术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性。 绝经在临床上被定义为 45 岁以上的女性在没有其他生物学或生理原因的情况下闭经 12 个月
34. [*]在筛选时或第 1 天通过血清妊娠试验和/或尿液妊娠试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等效 HCG 单位）评估妊娠试验阳性的育龄女性受试者。

35. [*]有育龄女性伴侣且不愿节制性行为（避免异性性交）或在治疗期间使用避孕措施的男性受试者：

    • Sotorasib 并在最后一剂 sotorasib 后再服用 7 天。
    • 顺铂（或卡铂）和培美曲塞，并在最后一次顺铂（或卡铂）和培美曲塞给药后再服用 3 个月。

36. [*]有怀孕伴侣的男性受试者在接受以下治疗期间不愿在异性性交期间禁欲或使用避孕套：

    • Sotorasib 并在最后一剂 sotorasib 后再服用 7 天。
    • 顺铂（或卡铂）联合培美曲塞，并在最后一次顺铂（或卡铂）联合培美曲塞给药后继续治疗 6 个月
37. [*]男性受试者在治疗期间以及最后一剂顺铂（或卡铂）和培美曲塞后的 6 个月内不愿放弃捐精。
38. 弱势群体，包括囚犯和认知障碍的成年人。