Badanie II fazy neoadjuwantowego leczenia sotorazybem w skojarzeniu z cisplatyną lub karboplatyną i pemetreksedem w chirurgicznie resekcyjnym stadium IIA-IIIB niepłaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca z mutacją KRAS p.G12C

Kryteria przyjęcia

1. [*] Uczestnik lub prawnie akceptowany przedstawiciel uczestnika przedstawił podpisaną i opatrzoną datą pisemną świadomą zgodę przed rozpoczęciem jakichkolwiek działań/procedur związanych z badaniem zgodnie z wytycznymi ICH-GCP i lokalnymi przepisami.
2. [*] Wiek > 18 lat.

3. [*] Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie wcześniej nieleczony niepłaskonabłonkowy niedrobnokomórkowy rak płuca. Jeśli dostępna jest biopsja diagnostyczna, nie jest wymagana biopsja przed leczeniem. Pacjenci z podejrzeniem raka płuc kwalifikują się, ale patologia musi zostać potwierdzona przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Czyste raki płaskonabłonkowe nie kwalifikują się, ale kwalifikują się różne histologie (na przykład rak gruczolakokomórkowy). Raki mięsakowate nie kwalifikują się.

   Raki neuroendokrynne nie kwalifikują się. Kwalifikują się raki z różnicowaniem neuroendokrynnym. Pacjenci z mieszanym drobnokomórkowym rakiem płuc i NSCLC nie kwalifikują się.

4. Identyfikacja mutacji KRAS p.G12C w tkance nowotworowej lub osoczu za pomocą zatwierdzonego urządzenia diagnostycznego do wykrywania KRAS p.G12C w NSCLC lub za pomocą dowolnej metody diagnostycznej opartej na kwasach nukleinowych [w tym metoda PCR kropelkowa, PCR w czasie rzeczywistym takie jak Idylla KRAS Mutation Assay (Biocartis), sekwencjonowanie nowej generacji oparte na tkankowym i krążącym DNA guza, sekwencjonowanie Sangera itp.] przeprowadzone w laboratorium certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA) lub równoważnie akredytowanym. Pacjentom spełniającym [*] wyróżnione kryteria zostanie zaproponowana dostarczona w badaniu metoda cyfrowej PCR kropelkowej lub alternatywna metoda oparta na PCR, taka jak Idylla KRAS Mutation Assay (Biocartis) do wykrywania KRAS p.G12C przy użyciu tkanki nowotworowej (1. wybór, jeśli dostępna jest odpowiednia tkanka) ) lub osocza (jeśli tkanka guza nie jest dostępna lub nie można uzyskać do niej dostępu w ciągu 5 dni roboczych). Czas oczekiwania na zgłoszenie obecności lub braku mutacji KRAS p.G12C wyniesie ≤ 5 dni roboczych w przypadku badań na osoczu i ≤ 7 dni roboczych od daty potwierdzenia dostępności tkanek do badań na tkankach. Jeśli analiza tkanki guza nie powiedzie się z przyczyn technicznych, tego samego pacjenta można poddać analizie krążącego DNA guza metodą cyfrowej PCR kropelkowej lub alternatywnej metody opartej na PCR, takiej jak Idylla KRAS Mutation Assay (Biocartis). Jeśli analiza oparta na osoczu nie wykryje mutacji KRAS p.G12C i dostępna będzie tkanka nowotworowa, ten sam pacjent może zostać poddany analizie tkanki nowotworowej przy użyciu cyfrowego PCR kropelkowego lub alternatywnej metody opartej na PCR, takiej jak Idylla KRAS Mutation Assay (Biocartis).

5. Pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IIA do wyboru stopnia IIIB (T3-4N2) (zgodnie z wersją 8 podręcznika International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology [IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology 2016]). Pacjenci z chorobą wielostawową N2 kwalifikują się pod warunkiem, że całkowita resekcja chirurgiczna zostanie uznana za wykonalną na podstawie wielodyscyplinarnej oceny, która musi obejmować chirurga klatki piersiowej, który wykonuje operację raka płuc jako znaczącą część swojej praktyki Inwazyjna ocena stopnia zaawansowania śródpiersia z endosonografią (EBUS lub EUS) z dokładnym -aspirację igłową (BAC) i/lub mediastinoskopię należy wykonać w ciągu 42 dni od rozpoczęcia leczenia w następujących przypadkach:

   • W przypadku węzłów chłonnych śródpiersia powiększonych według kryteriów TK i/lub węzłów chłonnych śródpiersia dodatnich w badaniu PET.
   • W przypadku guzów o maksymalnej średnicy > 3 cm
   • W przypadku guzów zlokalizowanych centralnie
   • W przypadku guzów z węzłami N1 (cN1) Inwazyjna ocena stopnia zaawansowania śródpiersia powinna obejmować ocenę przeciwległych stacji 2 i/lub 4 w celu wykluczenia choroby N3, jak również węzłów chłonnych podkarinalnych (stacja 7). Gdy nie ma powiększonych węzłów chłonnych śródpiersia według kryteriów CT i nie ma wychwytu w PET/CT (cN0), bezpośrednia resekcja chirurgiczna z wycięciem węzłów chłonnych jest wskazana w przypadku guzów ≤ 3 cm, które znajdują się w zewnętrznej jednej trzeciej płuca.
6. [*] Brak jednoznacznych dowodów na IV stopień choroby na podstawie TK klatki piersiowej, jamy brzusznej, miednicy z kontrastem lub PET/CT i MRI mózgu z IV kontrastem (lub TK głowy z kontrastem) wykonanych w ciągu 60 dni jest wystarczający do badania rejestracja, ale musi być potwierdzona badaniem PET/TK całego ciała oraz TK klatki piersiowej i jamy brzusznej z kontrastem (lub TK klatki piersiowej z kontrastem obejmującej całą wątrobę i oba nadnercza) oraz MRI mózgu z dożylnym kontrastem (lub TK z kontrastem) głowy) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci ze zmianami, które w opinii miejscowego głównego badacza są uważane za niejednoznaczne pod względem choroby przerzutowej, mogą się zarejestrować i przejść badania molekularne, jeśli spełniają wszystkie pozostałe kryteria oznaczone [*], ale przed włączeniem do badania muszą spełnić wszystkie kryteria kwalifikacji do badania. U pacjentów z ciężką alergią na kontrast jodowy brak choroby w stadium IV w PET/CT i MRI mózgu z IV kontrastem wykonanym w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania wystarczy, aby spełnić to kryterium kwalifikacyjne.
7. [*]Choroba mierzalna na podstawie kryteriów RECIST 1.1, określona przez lokalnego badacza/ocenę radiologiczną.
8. [*]W opinii lekarza prowadzącego pacjent musi być odpowiednim kandydatem do zabiegu.
9. [*] Stan sprawności ECOG 0-1 i oczekiwana długość życia > 3 miesiące (w opinii badacza).
10. [*]Pacjenci muszą być w stanie przyjmować leki doustnie i chcieć odnotowywać codzienne stosowanie się do badanego produktu.
11. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) ≤ 470 ms u kobiet i QTcF ≤ 450 ms u mężczyzn (na podstawie średniej z trzech badań przesiewowych wykonanych w ciągu 5 minut).

12. Pacjenci muszą mieć dostępne (lub dostępne) archiwalne próbki tkanki nowotworowej (próbki utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie [FFPE] [FFPE z biopsji wycinającej, biopsji gruboigłowej lub aspiratów cienkoigłowych] i być chętne do dostarczenia) lub być chętne poddać się biopsji guza przed leczeniem (wycięcie, gruboigłowa lub aspirat cienkoigłowy) przed włączeniem do badania.

    Pacjenci, którzy nie mają dostępnej zarchiwizowanej tkanki, mogą zostać dopuszczeni do rejestracji bez poddawania się biopsji guza po uzgodnieniu z kierownikiem badania ogólnego, jeśli biopsja guza nie jest możliwa.

13. W ciągu 10 dni przed rozpoczęciem badanej terapii pacjenci muszą przejść odpowiednie badania laboratoryjne hematologii, określone w następujący sposób:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/µl (bez czynnika wzrostu kolonii granulocytów w ciągu 10 dni od badania laboratoryjnego użytego do określenia kwalifikowalności).
    2. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni od badania laboratoryjnego użytego do określenia kwalifikacji).
    3. Liczba płytek krwi ≥ 100 000/µl (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni od badania laboratoryjnego użytego do określenia kwalifikacji).
14. Czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​x GGN lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​x GGN (lub mieści się w docelowym zakresie w przypadku profilaktycznego leczenia przeciwkrzepliwego) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (PTT lub aPTT) ≤1,5 ​​x GGN, chyba że pacjent otrzymuje terapeutyczny lek przeciwzakrzepowy, w którym to przypadku powinny mieścić się w docelowych granicach terapeutycznych.

15. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność wątroby, zdefiniowaną w następujący sposób:

    1. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN), z wyjątkiem sytuacji, gdy fosfataza alkaliczna > 2,5-krotna GGN, kiedy to AspAT i (lub) AlAT musi być ≤ 1,5-krotna GGN.
    2. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,0 x GGN, z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 2,0 mg/dl.
16. Osoby badane muszą mieć obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (na podstawie wzoru Cockrofta-Gaulta1 ), na podstawie rzeczywistej masy ciała. Całodobowa zbiórka moczu w celu obliczenia klirensu kreatyniny nie jest wymagana, ale jest dozwolona

Kryteria wyłączenia:

1. [*] Obecna lub przebyta ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, terapia hormonalna lub inny eksperymentalny lek przeciwnowotworowy) lub radioterapia w leczeniu obecnego raka płuca. Dozwolone jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (takich jak hormonalna terapia zastępcza).
2. [*] Czysty płaskonabłonkowy lub głównie płaskonabłonkowy kardynoma histologiczny NSCLC. Guzy mieszane można sklasyfikować według dominującego typu komórek. Pacjenci z mieszanym drobnokomórkowym rakiem płuc i histologią NSCLC lub wielkokomórkowym rakiem neuroendokrynnym nie kwalifikują się. Pacjenci z rakiem mięsakowatym nie kwalifikują się.
3. Uznaje się, że pacjent ma nieoperacyjnego NSCLC na podstawie multidyscyplinarnej oceny, która musi obejmować chirurga klatki piersiowej, który wykonuje operację raka płuc jako istotną część swojej praktyki.
4. Etap IIIB N3 i etapy IIIC, IVA i IVB NSCLC.
5. [*] Historia lub obecność nowotworów hematologicznych, chyba że są leczone wyleczalnie, bez objawów choroby ≥ 2 lata.

6. [*] Historia innego nowotworu złośliwego z następującymi wyjątkami:

   • Leczony nowotwór złośliwy bez znanej czynnej choroby obecny przez ≥ 2 lata przed włączeniem do badania i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu.
   • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry (rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy) lub soczewica maligna bez objawów choroby.
   • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez objawów choroby.
   • Odpowiednio leczony rak przewodowy piersi in situ bez objawów choroby.
   • Śródnabłonkowa neoplazja gruczołu krokowego bez cech raka gruczołu krokowego.
   • Odpowiednio leczony nieinwazyjny rak brodawkowaty urotelialny lub rak in situ.
7. Duża operacja w ciągu 28 dni cyklu 1 dzień 1. Ponadto pacjenci z trwającymi klinicznie istotnymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się i muszą odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
8. [*] Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (> klasa II), zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem 1. cyklu, niestabilna dusznica bolesna lub niestabilne/niekontrolowane zaburzenia rytmu serca. Pacjenci z zaburzeniami rytmu serca, które są odpowiednio kontrolowane za pomocą leków (na przykład przewlekłe migotanie przedsionków z kontrolowaną częstością akcji serca) są potencjalnie kwalifikowani, jeśli zostaną uznani za kandydatów do leczenia chirurgicznego i nie spełniają innych kryteriów wykluczenia. Kwalifikują się pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym [AV] I stopnia lub bezobjawowym blokiem lewej przedniej wiązki [LAFB/blok prawej odnogi pęczka Hisa [RBBB].
9. [*] Choroba przewodu pokarmowego powodująca niemożność przyjmowania leków doustnych, oporne na leczenie nudności i wymioty, niekontrolowaną biegunkę, znaczną resekcję jelita cienkiego lub operację pomostowania żołądka, stosowanie zgłębników, zespół złego wchłaniania, konieczność żywienia dożylnego lub niekontrolowane zapalenie przewodu pokarmowego (na przykład choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
10. Infekcje wymagające ponad 5 dni pozajelitowego podawania antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1 dzień 1. Terapię przeciwinfekcyjną należy zakończyć co najmniej 7 dni przed cyklem 1 dzień 1. Antybiotyki profilaktyczne są dozwolone po zatwierdzeniu przez PI badania.
11. Wcześniejsza historia śródmiąższowej choroby płuc lub polekowego zapalenia płuc.
12. [*]Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania .
13. [*] Poważna choroba lub współistniejąca choroba nieonkologiczna, taka jak choroba neurologiczna, psychiatryczna, choroba zakaźna lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku oraz w ocenie lekarza prowadzącego (miejscowego głównego badacza lub podrzędnego badacza) badacza) uczyniłoby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do badania.
14. Pacjenci z nowo zdiagnozowanym (potwierdzonym oceną audiologiczną przeprowadzoną przed włączeniem do badania) lub istniejącym wcześniej umiarkowanym lub ciężkim niedosłuchem czuciowo-nerwowym nie kwalifikują się do otrzymywania cisplatyny, ale mogą być leczeni karboplatyną po omówieniu ryzyka i korzyści według uznania lekarza. lekarz prowadzący.
15. [*]Aktualna wersja CTCAE 5.0 stopień ≥ 2 neuropatia obwodowa.
16. [*]Niechęć lub niemożność przestrzegania procedur wymaganych w protokole.
17. [*]Czynniki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne potencjalnie utrudniające przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji.
18. Pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg). Jeśli pacjent ma ujemny wynik oznaczenia HBsAg), ale ma dodatnie przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B, konieczne jest oznaczenie przeciwciał powierzchniowych [Anty-HBs] przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (badanie na obecność rdzeniowych przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B nie jest wymagane do badań przesiewowych, ale jeśli zostało wykonane i jest dodatnie, wówczas konieczne jest wykonanie testu anty-HBs). Niewykrywalne przeciwciała anty-HB w tej sytuacji sugerowałyby niejasne i możliwe zakażenie oraz konieczność wykluczenia. Pacjenci otrzymujący terapię przeciwwirusową z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C nie kwalifikują się.
19. Pozytywne przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C. W takim przypadku niezbędny jest kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV RNA]. Wykrywalny RNA HCV wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję sprawia, że ​​pacjent nie kwalifikuje się.
20. [*] Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności.
21. Pacjent otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi szczepionki przeciw odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej/półpaścowi, żółtej gorączce, wściekliźnie, Bacillus Calmetter-Guerin (BCG) i durowi brzusznemu. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone. Pacjenci włączeni do protokołu klinicznego nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas przyjmowania badanego produktu i do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. 34
22. [*]Regularne używanie nielegalnych narkotyków lub historia (w ciągu ostatniego roku) nadużywania substancji (w tym alkoholu).
23. [*]Podmiot nie chce przyjąć kortykosteroidowej premedykacji przed pemetreksedem.
24. [*] Pacjent nie chce lub nie może przyjmować suplementacji kwasem foliowym lub witaminą B12 (wstrzyknięcie domięśniowe zgodnie z etykietą).
25. [*] Pacjent nie może lub nie chce odstawić aspiryny lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), innych niż aspiryna w dawce ≤ 1,3 gr dziennie, przez okres 5 dni (okres 8 dni w przypadku leków długo działających , takie jak piroksykam).
26. Stosowanie znanych substratów wrażliwych na cytochrom P450 (CYP) 3A4 (o wąskim przedziale terapeutycznym) lub substratów wrażliwych na P-gp (o wąskim przedziale terapeutycznym) w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania leku lub jego głównego czynnego metabolitu, w zależności od tego, który dłużej, przed pierwszym dniem badania, które nie zostały zweryfikowane i zatwierdzone przez głównego badacza.
27. Stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (w tym suplementów ziołowych, takich jak ziele dziurawca) w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszym dniem badania, które nie zostało zweryfikowane i zatwierdzone przez głównego badacza.
28. Stosowanie warfaryny. Inne leki przeciwzakrzepowe mogą być dozwolone za zgodą PI.
29. [*]W wywiadzie ciężka reakcja nadwrażliwości na którykolwiek składnik leczenia badanym lekiem (cisplatyna/karboplatynapemetreksed, sotorazyb).
30. [*] Nie można z całą pewnością wykluczyć choroby przerzutowej do mózgu z powodu niemożności otrzymania zarówno jodowego kontrastu do tomografii komputerowej, jak i kontrastu gadolinowego do skanów MRI.

31. [*]Kobieta, która jest w ciąży lub karmi piersią lub planuje zajść w ciążę lub karmi piersią podczas leczenia:

    • sotorazybu i przez dodatkowe 7 dni po ostatniej dawce sotorazybu
    • cisplatyny (lub karboplatyny) i pemetreksedu oraz przez dodatkowe 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki cisplatyny/karboplatyny lub pemetreksedu.

32. [*]Kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji (takiej jak implanty, wstrzyknięcia, złożone doustne środki antykoncepcyjne, niektóre wkładki wewnątrzmaciczne lub partner po wazektomii). podczas leczenia:

    • sotorazybu i przez dodatkowe 7 dni po ostatniej dawce sotorazybu
    • cisplatyny (lub karboplatyny) i pemetreksedu oraz przez dodatkowe 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki cisplatyny/karboplatyny lub pemetreksedu.

33. [*]Kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji (takiej jak implanty, wstrzyknięcia, złożone doustne środki antykoncepcyjne, niektóre wkładki wewnątrzmaciczne lub partner po wazektomii). podczas leczenia:

    • sotorazybu i przez dodatkowe 7 dni po ostatniej dawce sotorazybu.
    • cisplatyny (lub karboplatyny) i pemetreksedu oraz przez dodatkowe 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki cisplatyny/karboplatyny lub pemetreksedu. Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub która nie jest po menopauzie. Menopauza jest definiowana klinicznie jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych
34. [*]Kobiety w wieku rozrodczym z dodatnim wynikiem testu ciążowego ocenionego podczas badania przesiewowego lub w 1. dniu za pomocą testu ciążowego z surowicy i/lub testu ciążowego z moczu (minimalna czułość 25 IU/l lub równoważne jednostki HCG).

35. [*] Mężczyźni z partnerką w wieku rozrodczym, którzy nie chcą praktykować abstynencji seksualnej (powstrzymywać się od współżycia heteroseksualnego) lub stosować antykoncepcję podczas leczenia:

    • sotorazybu i przez dodatkowe 7 dni po ostatniej dawce sotorazybu.
    • cisplatyny (lub karboplatyny) i pemetreksedu oraz przez dodatkowe 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki cisplatyny (lub karboplatyny) i pemetreksedu.

36. [*] Mężczyźni z partnerką w ciąży, którzy nie chcą praktykować abstynencji seksualnej lub używać prezerwatywy podczas stosunku heteroseksualnego podczas leczenia:

    • sotorazybu i przez dodatkowe 7 dni po ostatniej dawce sotorazybu.
    • Cisplatyna (lub karboplatyna) plus pemetreksed i dodatkowo przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki cisplatyny (lub karboplatyny) plus pemetreksed
37. [*]Mężczyźni niechętni do powstrzymania się od oddania nasienia w trakcie leczenia i przez dodatkowe 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki cisplatyny (lub karboplatyny) i pemetreksedu.
38. Wrażliwe populacje, w tym więźniowie i osoby dorosłe z upośledzeniem funkcji poznawczych.