Uno studio di fase II su sotorasib neoadiuvante in combinazione con cisplatino o carboplatino e pemetrexed per carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso in stadio IIA-IIIB resecabile chirurgicamente con mutazione KRAS p.G12C

Criterio di inclusione

1. [*] Il soggetto o il rappresentante legalmente riconosciuto del soggetto ha fornito il consenso informato scritto firmato e datato prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio in conformità con le linee guida ICH-GCP e la legislazione locale.
2. [*]Età > 18 anni.

3. [*]Carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso confermato istologicamente o citologicamente non precedentemente trattato. Se è disponibile una biopsia diagnostica, non è necessaria una biopsia pre-trattamento. I pazienti con sospetto cancro ai polmoni sono ammissibili, ma la patologia deve essere confermata prima di iniziare il trattamento in studio. I carcinomi a cellule squamose pure non sono ammissibili, ma sono ammissibili istologie miste (ad esempio carcinoma adenosquamoso). I carcinomi sarcomatoidi non sono ammissibili.

   I carcinomi neuroendocrini non sono ammissibili. I carcinomi con differenziazione neuroendocrina sono ammissibili. I pazienti con carcinoma polmonare misto a piccole cellule e NSCLC non sono idonei.

4. Identificazione di una mutazione KRAS p.G12C nel tessuto tumorale o nel plasma mediante un dispositivo diagnostico approvato per il rilevamento di KRAS p.G12C nel NSCLC o mediante qualsiasi metodo di test diagnostico basato sull'acido nucleico [inclusi PCR digitale a goccioline, metodi basati su PCR in tempo reale come l'Idylla KRAS Mutation Assay (Biocartis), il sequenziamento di nuova generazione basato sul DNA tumorale circolante e dei tessuti, il sequenziamento di Sanger ecc.] eseguito in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) o equivalentemente accreditato. Ai pazienti che soddisfano [*] i criteri evidenziati verrà offerta la PCR digitale con goccioline fornita dallo studio o un metodo alternativo basato sulla PCR come l'Idylla KRAS Mutation Assay (Biocartis) per il rilevamento di KRAS p.G12C utilizzando tessuto tumorale (1a scelta se è disponibile tessuto adeguato ) o plasma (se il tessuto tumorale non è disponibile o non è accessibile entro 5 giorni lavorativi). Il tempo di risposta per la segnalazione della presenza o dell'assenza di una mutazione KRAS p.G12C sarà ≤ 5 giorni lavorativi per i test basati su plasma e ≤ 7 giorni lavorativi dalla data di conferma della disponibilità del tessuto per i test basati su tessuto. Se l'analisi del tessuto tumorale fallisce per motivi tecnici, lo stesso paziente può sottoporsi all'analisi del DNA tumorale circolante utilizzando la PCR digitale a goccioline o un metodo alternativo basato sulla PCR come l'Idylla KRAS Mutation Assay (Biocartis). Se l'analisi basata sul plasma non riesce a rilevare una mutazione KRAS p.G12C e il tessuto tumorale diventa disponibile, lo stesso paziente può essere sottoposto ad analisi del tessuto tumorale utilizzando la PCR digitale con goccioline o un metodo alternativo basato sulla PCR come l'Idylla KRAS Mutation Assay (Biocartis).

5. Pazienti con malattia in stadio IIA per selezionare lo stadio IIIB (T3-4N2) (secondo la versione 8 dell'International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology [IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology 2016]). I pazienti con malattia N2 multistazione sono ammissibili a condizione che la resezione chirurgica completa sia considerata fattibile mediante valutazione multidisciplinare che deve includere un chirurgo toracico che esegue la chirurgia del cancro del polmone come parte importante della sua pratica Stadiazione mediastinica invasiva con endosonografia (EBUS o EUS) con fine -l'aspirazione con ago (FNA) e/o la mediastinoscopia devono essere completate entro 42 giorni dall'inizio del trattamento nei seguenti casi:

   • In caso di linfonodi mediastinici ingrossati secondo i criteri CT e/o linfonodi mediastinici PET positivi.
   • In caso di tumori > 3 cm di diametro massimo
   • In caso di tumori localizzati centralmente
   • Per i tumori con linfonodi N1 (cN1) La stadiazione mediastinica invasiva dovrebbe includere la valutazione delle stazioni controlaterali 2 e/o 4 per escludere la malattia N3 e dei linfonodi sottocarenali (stazione 7). Quando non ci sono linfonodi mediastinici ingrossati secondo i criteri TC e non c'è captazione alla PET/TC (cN0) la resezione chirurgica diretta con dissezione linfonodale è indicata per tumori ≤ 3 cm che si trovano nel terzo esterno del polmone.
6. [*] L'assenza di evidenza inequivocabile della malattia in stadio IV basata su torace TC con mezzo di contrasto, addome, pelvi o PET/TC e risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto IV (o TC della testa con mezzo di contrasto) eseguita entro 60 giorni è sufficiente per lo studio registrazione, ma deve essere confermata con PET/TC di tutto il corpo nonché TC del torace e dell'addome con mezzo di contrasto (o TC del torace con mezzo di contrasto comprendente l'intero fegato ed entrambe le ghiandole surrenali) e RM cerebrale con mezzo di contrasto EV (o TC con mezzo di contrasto della testa) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento. I pazienti con lesioni considerate equivoche per la malattia metastatica secondo il parere del ricercatore principale locale sono idonei a registrarsi e sottoporsi a test molecolari se soddisfano tutti gli altri [*] criteri contrassegnati ma devono soddisfare i criteri di ammissibilità alla sperimentazione completa prima dell'arruolamento nello studio. Nei pazienti con grave allergia al mezzo di contrasto iodato, l'assenza di malattia in stadio IV alla PET/TC e alla risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto eseguita entro 28 giorni prima dell'arruolamento è sufficiente per soddisfare questo criterio di ammissibilità.
7. [*]Malattia misurabile basata su RECIST 1.1 come determinato dallo sperimentatore locale/dalla valutazione radiologica.
8. [*]Il paziente deve essere un candidato idoneo per l'intervento chirurgico, secondo il parere del medico curante.
9. [*]Punteggio del performance status ECOG 0-1 e aspettativa di vita > 3 mesi (secondo l'opinione dello sperimentatore).
10. [*]I pazienti devono essere in grado di assumere farmaci per via orale e disposti a registrare l'adesione giornaliera al prodotto sperimentale.
11. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≤ 470 msec nelle femmine e QTcF ≤ 450 msec nei maschi (basato sulla media di triplicati di screening eseguiti entro 5 minuti).

12. I soggetti devono avere disponibilità (o accesso) ed essere disposti a fornire campioni di tessuto tumorale archiviati (campione fissato in formalina e incluso in paraffina [FFPE] [FFPE di biopsia escissionale, biopsia con ago centrale o aspirati con ago sottile] raccolti entro 5 anni) o essere disposti sottoporsi a biopsia tumorale pretrattamento (escissionale, ago centrale o aspirati con ago sottile) prima dell'arruolamento.

    I soggetti che non dispongono di tessuto archiviato disponibile possono essere autorizzati a iscriversi senza sottoporsi a biopsia del tumore previo accordo con il PI dello studio generale se una biopsia del tumore non è fattibile.

13. I pazienti devono avere adeguate valutazioni ematologiche di laboratorio, definite come segue entro 10 giorni prima dell'inizio della terapia in studio:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 cellule/µl (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 10 giorni dal test di laboratorio utilizzato per determinare l'idoneità).
    2. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (senza trasfusione entro 2 settimane dal test di laboratorio utilizzato per determinare l'idoneità).
    3. Conta piastrinica ≥ 100.000/μl (senza trasfusione entro 2 settimane dal test di laboratorio utilizzato per determinare l'idoneità).
14. Tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 x ULN (o entro l'intervallo target se in terapia anticoagulante profilattica) e tempo di tromboplastina parziale (attivata) (PTT o aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il paziente sta ricevendo anticoagulanti terapeutici, nel qual caso devono rientrare nei limiti terapeutici target.

15. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità epatica, definita come segue:

    1. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN), tranne se fosfatasi alcalina > 2,5 volte l'ULN, nel qual caso AST e/o ALT devono essere ≤ 1,5 volte l'ULN.
    2. Bilirubina sierica ≤ 1,0 x ULN, tranne nei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 2,0 mg/dL.
16. I soggetti devono avere una clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min (basata sulla formula di Cockroft-Gault1), utilizzando il peso corporeo effettivo. La raccolta delle urine delle 24 ore per il calcolo della clearance della creatinina non è richiesta ma è consentita

Criteri di esclusione:

1. [*]Terapia antitumorale sistemica attuale o precedente (chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale o altri farmaci antitumorali sperimentali) o radioterapia per il trattamento dell'attuale carcinoma polmonare. È consentito l'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (come la terapia ormonale sostitutiva).
2. [*] NSCLC con istologia di cardinoma squamoso puro o prevalentemente squamoso. I tumori misti devono essere classificati in base al tipo cellulare predominante. I soggetti con carcinoma polmonare misto a piccole cellule e istologia NSCLC o istologia carcinoma neuroendocrino a grandi cellule non sono ammissibili. I soggetti con carcinoma sarcomatoide non sono ammissibili.
3. Il soggetto è considerato affetto da NSCLC non resecabile da una valutazione multidisciplinare che deve includere un chirurgo toracico che esegue interventi chirurgici per il cancro del polmone come parte significativa della loro pratica.
4. Stadio IIIB N3 e stadi IIIC, IVA e IVB NSCLC.
5. [*]Storia o presenza di neoplasie ematologiche a meno che non siano state trattate in modo curativo senza evidenza di malattia ≥ 2 anni.

6. [*]Storia di altri tumori maligni con le seguenti eccezioni:

   • Tumore maligno trattato senza malattia attiva nota presente da ≥ 2 anni prima dell'arruolamento e ritenuto a basso rischio di recidiva dal medico curante.
   • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato (carcinoma a cellule basali o squamose) o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
   • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia.
   • Carcinoma duttale mammario adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia.
   • Neoplasia prostatica intraepiteliale senza evidenza di cancro alla prostata.
   • Carcinoma papillare uroteliale non invasivo adeguatamente trattato o carcinoma in situ.
7. Chirurgia maggiore entro 28 giorni dal ciclo 1 giorno 1. Inoltre, i pazienti con complicanze clinicamente rilevanti in corso dovute a precedenti interventi chirurgici non sono ammissibili e devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze derivanti dall'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
8. [*]Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (> Classe II), infarto del miocardio entro 6 mesi prima del ciclo 1 giorno 1, angina instabile o aritmie cardiache instabili/non controllate. I pazienti con aritmie cardiache adeguatamente controllate con farmaci (ad esempio fibrillazione atriale cronica a frequenza controllata) sono potenzialmente ammissibili se sono considerati candidati alla chirurgia e non soddisfano altri criteri di esclusione. Sono ammissibili i pazienti con blocco atrioventricolare [AV] di 1o grado o blocco fascicolare anteriore sinistro asintomatico [LAFB/blocco di branca destro [BBB]).
9. [*]Malattia del tratto gastrointestinale (GI) che causa incapacità di assumere farmaci per via orale, nausea e vomito refrattari, diarrea incontrollata, resezione significativa dell'intestino tenue o intervento chirurgico di bypass gastrico, uso di tubi di alimentazione, sindrome da malassorbimento, necessità di alimentazione endovenosa o infiammazione gastrointestinale incontrollata malattia (ad esempio morbo di Crohn, colite ulcerosa).
10. Infezioni che richiedono più di 5 giorni di antibiotici parenterali, antivirali o antimicotici entro 2 settimane prima del ciclo 1 giorno 1. La terapia antinfettiva deve essere completata almeno 7 giorni prima del ciclo 1 giorno 1. La profilassi antibiotica è consentita previa approvazione da parte del PI dello studio.
11. Storia precedente di malattia polmonare interstiziale o polmonite indotta da farmaci.
12. [*]Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a giudizio dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio .
13. [*]Malattia grave o concomitante malattia non oncologica come malattie neurologiche, psichiatriche, infettive o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio e a giudizio del medico curante (ricercatore principale locale o sub- sperimentatore) renderebbe il paziente inadatto all'ingresso nello studio.
14. I pazienti con nuova diagnosi (come documentato da una valutazione audiologica eseguita prima dell'arruolamento nello studio) o ipoacusia neurosensoriale moderata o grave preesistente non sono idonei a ricevere cisplatino ma possono essere trattati con carboplatino previa discussione dei rischi e dei benefici a discrezione del il medico curante.
15. [*]Neuropatia periferica di grado ≥ 2 versione CTCAE attuale 5.0.
16. [*]Riluttanza o incapacità di seguire le procedure richieste nel protocollo.
17. [*] Fattori psicologici, familiari, sociologici o geografici che potenzialmente ostacolano il rispetto del protocollo dello studio e del programma di follow-up.
18. Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg). Se il paziente è negativo per HBsAg) ma ha anticorpi core per l'epatite B positivi, allora è necessario il test degli anticorpi di superficie dell'epatite B [Anti-HBs] (il test per gli anticorpi core dell'epatite B non è richiesto per lo screening, ma se questo viene eseguito ed è positivo, allora è necessario il test anti-HBs). Anti-HB non rilevabili in questo contesto suggerirebbero un'infezione poco chiara e possibile e necessitano di esclusione. I pazienti che ricevono una terapia antivirale per l'epatite B o C non sono idonei.
19. Anticorpo del virus dell'epatite C positivo. In questo caso è necessario l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C [HCV RNA]. L'RNA dell'HCV rilevabile che indica un'infezione acuta o cronica rende il soggetto non idoneo.
20. [*]Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
21. - Il soggetto ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmetter-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. I pazienti che si iscrivono al protocollo clinico non devono ricevere un vaccino vivo mentre ricevono il prodotto sperimentale e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. 34
22. [*]Uso regolare di droghe illecite o storia (nell'ultimo anno) di abuso di sostanze (incluso alcol).
23. [*]Il soggetto non è disposto a prendere una premedicazione con corticosteroidi per pemetrexed.
24. [*]Il soggetto non vuole o non è in grado di assumere integratori di acido folico o vitamina B12 (iniezione intramuscolare per etichetta).
25. [*]Il soggetto non è in grado o non vuole interrompere l'aspirina o altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), diversi dalla dose di aspirina ≤ 1,3 g al giorno, per un periodo di 5 giorni (periodo di 8 giorni per agenti a lunga durata d'azione , come piroxicam).
26. Uso di substrati noti sensibili al citocromo P450 (CYP) 3A4 (con una finestra terapeutica ristretta) o substrati sensibili alla P-gp (con una finestra terapeutica ristretta) entro 14 giorni o 5 emivite del farmaco o del suo principale metabolita attivo, a seconda di quale sia più a lungo, prima del giorno 1 dello studio che non è stato rivisto e approvato dal ricercatore principale.
27. Uso di forti induttori del CYP3A4 (inclusi integratori a base di erbe come l'erba di San Giovanni) entro 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lungo) prima del giorno 1 dello studio che non è stato rivisto e approvato dal ricercatore principale.
28. Uso del warfarin. Altri anticoagulanti possono essere consentiti con l'approvazione del PI.
29. [*]Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi componente del trattamento farmacologico in studio (cisplatino/carboplatinopemetrexed, sotorasib).
30. [*]La malattia metastatica cerebrale non può essere esclusa con sicurezza a causa dell'impossibilità di ricevere sia il contrasto iodato per le scansioni TC che il contrasto con gadolinio per le scansioni MRI.

31. [*]Soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza o allattamento o che sta pianificando una gravidanza o allattamento durante il trattamento con:

    • Sotorasib e per ulteriori 7 giorni dopo l'ultima dose di sotorasib
    • Cisplatino (o Carboplatino) e Pemetrexed e per ulteriori 6 mesi dopo l'ultima dose di cisplatino/carboplatino o pemetrexed.

32. [*]Soggetti di sesso femminile in età fertile non disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (come impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini o partner vasectomizzati). durante il trattamento con:

    • Sotorasib e per ulteriori 7 giorni dopo l'ultima dose di sotorasib
    • Cisplatino (o Carboplatino) e Pemetrexed e per ulteriori 6 mesi dopo l'ultima dose di cisplatino/carboplatino o pemetrexed.

33. [*]Soggetti di sesso femminile in età fertile non disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (come impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini o partner vasectomizzati). durante il trattamento con:

    • Sotorasib e per ulteriori 7 giorni dopo l'ultima dose di sotorasib.
    • Cisplatino (o Carboplatino) e Pemetrexed e per ulteriori 6 mesi dopo l'ultima dose di cisplatino/carboplatino o pemetrexed. Si definisce soggetto di sesso femminile in età fertile qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non sia in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche
34. [*]Soggetti di sesso femminile in età fertile con un test di gravidanza positivo valutato allo screening o al giorno 1 mediante un test di gravidanza su siero e/o un test di gravidanza sulle urine (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG).

35. [*]Soggetti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile che non sono disposti a praticare l'astinenza sessuale (astenersi da rapporti eterosessuali) o usare la contraccezione durante il trattamento con:

    • Sotorasib e per ulteriori 7 giorni dopo l'ultima dose di sotorasib.
    • Cisplatino (o carboplatino) e pemetrexed e per ulteriori 3 mesi dopo l'ultima dose di cisplatino (o carboplatino) e pemetrexed.

36. [*]Soggetti maschi con una partner incinta che non sono disposti a praticare l'astinenza sessuale o usare il preservativo durante i rapporti eterosessuali durante il trattamento con:

    • Sotorasib e per ulteriori 7 giorni dopo l'ultima dose di sotorasib.
    • Cisplatino (o carboplatino) più pemetrexed e per ulteriori 6 mesi dopo l'ultima dose di cisplatino (o carboplatino) più pemetrexed
37. [*]Soggetti maschi che non vogliono astenersi dalla donazione di sperma durante il trattamento e per ulteriori 6 mesi dopo l'ultima dose di cisplatino (o carboplatino) e pemetrexed.
38. Popolazioni vulnerabili inclusi detenuti e adulti con problemi cognitivi.