En fas II-studie av neoadjuvant Sotorasib i kombination med cisplatin eller karboplatin och pemetrexed för kirurgiskt resektabelt steg IIA-IIIB icke-skivepitelcancer, icke-småcellig lungcancer med en KRAS p.G12C-mutation

Inklusionskriterier

1. [*] Ämnespersonens eller försökspersonens juridiskt godtagbara representant har lämnat undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke innan studiespecifika aktiviteter/procedurer påbörjas i enlighet med ICH-GCP:s riktlinjer och lokal lagstiftning.
2. [*]Ålder > 18 år gammal.

3. [*]Histologiskt eller cytologiskt bekräftad tidigare obehandlad icke-småcellig icke-småcellig lungcancer. Om en diagnostisk biopsi finns tillgänglig krävs ingen biopsi före behandling. Patienter med misstänkt lungcancer är berättigade, men patologi måste bekräftas innan behandlingen påbörjas. Rena skivepitelcancer är inte berättigade men blandade histologier (till exempel adenosquamous carcinom) är berättigade. Sarkomatoida karcinom är inte berättigade.

   Neuroendokrina karcinom är inte berättigade. Karcinom med neuroendokrin differentiering är berättigade. Patienter med blandad småcellig lungcancer och NSCLC är inte berättigade.

4. Identifiering av en KRAS p.G12C-mutation i tumörvävnad eller plasma med en godkänd diagnostisk anordning för detektering av KRAS p.G12C vid NSCLC eller genom någon nukleinsyrabaserad diagnostisk testmetod [inklusive droppdigital PCR, realtids-PCR-baserade metoder såsom Idylla KRAS Mutation Assay (Biocartis), vävnad och cirkulerande tumör-DNA-baserad nästa generations sekvensering, Sanger-sekvensering etc] utförs i ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierat eller likvärdigt ackrediterat laboratorium. Patienter som uppfyller [*] markerade kriterier kommer att erbjudas studietillhandahållen droppdigital PCR eller alternativ PCR-baserad metod såsom Idylla KRAS Mutation Assay (Biocartis) för detektion av KRAS p.G12C med användning av tumörvävnad (första valet om tillräcklig vävnad finns tillgänglig ) eller plasma (om tumörvävnad inte är tillgänglig eller inte kan nås inom 5 arbetsdagar). Handläggningstiden för rapportering av närvaro eller frånvaro av en KRAS p.G12C-mutation kommer att vara ≤ 5 arbetsdagar för plasmabaserad testning och ≤ 7 arbetsdagar från datumet för bekräftelse av vävnadstillgänglighet för vävnadsbaserad testning. Om analys av tumörvävnad misslyckas på grund av tekniska skäl kan samma patient genomgå analys av cirkulerande tumör-DNA med droppdigital PCR eller alternativ PCR-baserad metod som Idylla KRAS Mutation Assay (Biocartis). Om plasmabaserad analys misslyckas med att upptäcka en KRAS p.G12C-mutation och tumörvävnad blir tillgänglig, kan samma patient genomgå analys av tumörvävnad med hjälp av droplet digital PCR eller alternativ PCR-baserad metod såsom Idylla KRAS Mutation Assay (Biocartis).

5. Patienter med sjukdomsstadium IIA ska välja stadium IIIB (T3-4N2) (enligt version 8 av International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology [IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology 2016]). Patienter med multistation N2-sjukdom är berättigade förutsatt att fullständig kirurgisk resektion anses möjlig genom multidisciplinär utvärdering som måste inkludera en bröstkirurg som utför lungcancerkirurgi som en framträdande del av hans/hennes praktik Invasiv mediastinal stadieindelning med endosonografi (EBUS eller EUS) med fina -nålaspiration (FNA) och/eller mediastinoskopi ska slutföras inom 42 dagar från behandlingens början i följande fall:

   • Vid mediastinala lymfkörtlar som är förstorade av CT-kriterier och/eller PET-positiva mediastinala lymfkörtlar.
   • Vid tumörer > 3 cm i maximal diameter
   • Vid centralt belägna tumörer
   • För tumörer med N1-noder (cN1) Invasiv mediastinal stadieindelning bör innefatta utvärdering av kontralaterala stationer 2 och/eller 4 för att utesluta N3-sjukdom samt av subkarinala (station 7) lymfkörtlar. När det inte finns några förstorade mediastinala lymfkörtlar enligt CT-kriterier och det inte finns något upptag på PET/CT (cN0) är direkt kirurgisk resektion med lymfkörteldissektion indicerad för tumörer ≤ 3 cm som finns i den yttre tredjedelen av lungan.
6. [*] Avsaknad av otvetydiga bevis för sjukdom i stadium IV baserad på kontrastförstärkt CT bröst, buk, bäcken eller PET/CT och hjärn-MR med IV-kontrast (eller kontrastförstärkt CT av huvudet) utförd inom 60 dagar är tillräckligt för studien registrering men måste bekräftas med helkropps-PET/CT samt kontrastförstärkt CT-bröstkorg och buk (eller kontrastförstärkt CT-bröstkorg inklusive hela levern och båda binjurarna) och hjärn-MRT med IV-kontrast (eller kontrastförstärkt CT i huvudet) inom 28 dagar före behandlingens början. Patienter med lesioner som anses tvetydiga för metastaserande sjukdom enligt den lokala huvudforskarens åsikt är berättigade att registrera sig och genomgå molekylära tester om de uppfyller alla andra [*] markerade kriterier men måste uppfylla de fullständiga behörighetskriterierna för studien innan studieregistrering. Hos patienter med svår allergi mot jodhaltiga kontraster räcker frånvaro av stadium IV-sjukdom på PET/CT och hjärn-MRT med IV-kontrast utförd inom 28 dagar före inskrivningen för att uppfylla detta behörighetskriterium.
7. [*]Mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1 som fastställts av lokal utredare/radiologisk bedömning.
8. [*]Patienten måste vara en lämplig kandidat för operation, enligt den behandlande läkarens uppfattning.
9. [*]ECOG prestationsstatuspoäng 0-1 och förväntad livslängd > 3 månader (enligt utredarens uppfattning).
10. [*]Patienter måste kunna ta orala mediciner och vara villiga att registrera daglig efterlevnad av prövningsprodukten.
11. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≤ 470 msek hos kvinnor och QTcF ≤ 450 msek hos män (baserat på genomsnittet av screening triplikat utförda inom 5 minuter).

12. Försökspersonerna måste ha tillgängliga (eller tillgängliga) och vara villiga att tillhandahålla arkiverade tumörvävnadsprover (formalinfixerade paraffininbäddade [FFPE] prov [FFPE av excisionsbiopsi, kärnnålsbiopsi eller finnålsaspirater] insamlade inom 5 år) eller vara villiga att genomgå förbehandlingstumörbiopsi (excision, kärnnål eller finnålsaspirationer) före inskrivningen.

    Försökspersoner som inte har arkiverad vävnad tillgänglig kan tillåtas att registrera sig utan att genomgå tumörbiopsi efter överenskommelse med den övergripande studien PI om en tumörbiopsi inte är genomförbar.

13. Patienter måste ha adekvata hematologiska laboratoriebedömningar, definierade som följande inom 10 dagar före start av studieterapi:

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500 celler/µl (utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 10 dagar efter laboratorietest som använts för att fastställa lämplighet).
    2. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (utan transfusion inom 2 veckor efter laboratorietest som använts för att fastställa lämplighet).
    3. Trombocytantal ≥ 100 000/µl (utan transfusion inom 2 veckor efter laboratorietest som använts för att fastställa lämplighet).
14. Protrombintid (PT)≤1,5 x ULN eller International normalized ratio (INR) ≤1,5 ​​x ULN (eller inom målintervallet om på profylaktisk antikoaguleringsterapi) och (aktiverad) partiell tromboplastintid (PTT eller aPTT)≤1,5 x ULN om inte patienten får terapeutisk antikoagulering i vilket fall de bör ligga inom terapeutiska målgränser.

15. Patienter måste ha adekvat leverfunktion, definierad som följande:

    1. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 gånger den övre normalgränsen (ULN), förutom om alkaliskt fosfatas > 2,5 gånger ULN i vilket fall ASAT och/eller ALAT måste vara ≤ 1,5 gånger ULN.
    2. Serumbilirubin ≤ 1,0 x ULN, förutom hos patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 2,0 mg/dL.
16. Försökspersonerna måste ha beräknat kreatininclearance ≥ 60 ml/min (baserat på Cockroft-Gaults formel1 ), med hjälp av faktisk kroppsvikt. Tjugofyra timmars urinsamling för beräkning av kreatininclearance krävs inte men är tillåten

Exklusions kriterier:

1. [*]Nuvarande eller tidigare systemisk anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, hormonterapi eller annat läkemedel mot cancer) eller strålbehandling för behandling av aktuell lungcancer. Samtidig användning av hormonbehandling för icke-cancerrelaterade tillstånd (som hormonbehandling) är tillåten.
2. [*]Ren skivepitelvävnad eller övervägande skivepitelkardinomhistologi NSCLC. Blandade tumörer ska kategoriseras efter den dominerande celltypen. Försökspersoner med blandad småcellig lungcancer och NSCLC histologi eller storcellig neuroendokrin karcinomhistologi är inte berättigade. Försökspersoner med sarkomatoid karcinom är inte berättigade.
3. Ämnet anses ha inoperabel NSCLC genom multidisciplinär utvärdering som måste inkludera en thoraxkirurg som utför lungcancerkirurgi som en betydande del av sin praktik.
4. Steg IIIB N3 och steg IIIC, IVA och IVB NSCLC.
5. [*]Historik eller förekomst av hematologiska maligniteter om de inte behandlas botande utan tecken på sjukdom ≥ 2 år.

6. [*]Historik om annan malignitet med följande undantag:

   • Behandlad malignitet utan känd aktiv sjukdom närvarande i ≥ 2 år före inskrivningen och kändes ha låg risk för återfall av den behandlande läkaren.
   • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer (basal eller skivepitelcancer) eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom.
   • Tillräckligt behandlat livmoderhalscancer in situ utan tecken på sjukdom.
   • Tillräckligt behandlat bröstcancer in situ utan tecken på sjukdom.
   • Prostatisk intraepitelial neoplasi utan tecken på prostatacancer.
   • Tillräckligt behandlat urotelpapillärt icke-invasivt karcinom eller karcinom in situ.
7. Stor operation inom 28 dagar efter cykel 1 dag 1. Dessutom är patienter med pågående kliniskt relevanta komplikationer från tidigare operation inte kvalificerade och de måste ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas.
8. [*]Betydande hjärt-kärlsjukdom, såsom hjärtsjukdom i New York Heart Association (> Klass II), hjärtinfarkt inom 6 månader före cykel 1 dag 1, instabil angina eller instabila/okontrollerade hjärtarytmier. Patienter med hjärtarytmier som kontrolleras adekvat med medicinering (till exempel kroniskt, frekvenskontrollerat förmaksflimmer) är potentiellt berättigade om de anses vara kirurgiska kandidater och inte uppfyller andra uteslutningskriterier. Patienter med 1:a grads atrioventrikulärt [AV] block eller asymtomatiskt vänster främre fascikulärt block [LAFB/höger grenblock [RBBB] är berättigade.
9. [*]Gastrointestinal (GI) sjukdom som orsakar oförmåga att ta oral medicin, refraktär illamående och kräkningar, okontrollerad diarré, betydande tunntarmsresektion eller gastrisk bypass-operation, användning av matningsrör, malabsorptionssyndrom, behov av intravenös näring eller okontrollerad inflammatorisk GI sjukdom (till exempel Crohns sjukdom, ulcerös kolit).
10. Infektioner som kräver mer än 5 dagar med parenterala antibiotika, antivirala eller svampdödande medel inom 2 veckor före cykel 1 dag 1. Antiinfektionsbehandling måste avslutas minst 7 dagar före cykel 1 dag 1. Profylaktiska antibiotika tillåts efter godkännande av försöksläkaren.
11. Tidigare historia av interstitiell lungsjukdom eller läkemedelsinducerad pneumonit.
12. [*]Allvarlig eller okontrollerad medicinsk störning som, enligt utredarens åsikt, kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studieläkemedelsadministration, försämra försökspersonens förmåga att få protokollbehandling eller stör tolkningen av studieresultaten .
13. [*]Allvarlig sjukdom eller samtidig icke-onkologisk sjukdom såsom neurologisk, psykiatrisk, infektionssjukdom eller laboratorieavvikelse som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel och enligt den behandlande läkarens bedömning (lokal huvudutredare eller sub- utredare) skulle göra patienten olämplig för att delta i studien.
14. Patienter med nydiagnostiserade (vilket dokumenterats genom en audiologibedömning utförd före studieregistreringen) eller redan existerande måttlig eller svår sensorineural hörselnedsättning är inte berättigade att få cisplatin men kan behandlas med karboplatin efter diskussion om riskerna och fördelarna efter bedömning av den behandlande läkaren.
15. [*]Nuvarande CTCAE version 5.0 grad ≥ 2 perifer neuropati.
16. [*]Ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som krävs i protokollet.
17. [*]Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska faktorer som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat.
18. Positivt test för ytantigen för hepatit B-virus (HBsAg). Om patienten är negativ för HBsAg) men har positiv hepatit B-kärnantikropp, är hepatit B-ytantikroppstest [Anti-HBs] nödvändigt (hepatit B-kärnantikroppstestning krävs inte för screening men om detta görs och är positivt, då anti-HBs-testning är nödvändig). Odetekterbara anti-HBs i den här inställningen skulle tyda på oklara och möjliga infektioner och behov av uteslutning. Patienter som får antiviral behandling för hepatit B eller C är inte berättigade.
19. Positiv hepatit C-virus antikropp. I detta fall är hepatit C-virus ribonukleinsyra [HCV RNA] nödvändigt. Detekterbart HCV-RNA som indikerar akut eller kronisk infektion gör patienten olämplig.
20. [*]Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus eller känt förvärvat immunbristsyndrom.
21. Försökspersonen har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmetter-Guerin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna. Patienter som skrivs in i det kliniska protokollet ska inte få ett levande vaccin medan de får prövningsprodukt och upp till 30 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten. 34
22. [*]Regelbunden användning av illegala droger eller historia (inom det senaste året) av drogmissbruk (inklusive alkohol).
23. [*] Försökspersonen är ovillig att ta kortikosteroidpremedicinering för pemetrexed.
24. [*] Försökspersonen är ovillig eller oförmögen att ta tillskott av folsyra eller vitamin B12 (intramuskulär injektion per etikett).
25. [*] Försökspersonen kan eller vill inte avbryta acetylsalicylsyra eller andra icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), andra än aspirindos ≤ 1,3 g per dag, under en 5-dagarsperiod (8-dagarsperiod för långverkande medel) såsom piroxikam).
26. Användning av kända cytokrom P450 (CYP) 3A4-känsliga substrat (med ett smalt terapeutiskt fönster) eller P-gp-känsliga substrat (med ett smalt terapeutiskt fönster) inom 14 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet eller dess huvudsakliga aktiva metabolit, beroende på vilket som är längre, före studiedag 1 som inte granskades och godkändes av huvudutredaren.
27. Användning av starka inducerare av CYP3A4 (inklusive växtbaserade kosttillskott som johannesört) inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före studiedag 1 som inte granskades och godkändes av huvudprövaren.
28. Användning av warfarin. Annan antikoagulering kan tillåtas med PI-godkännande.
29. [*]Historik om allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon komponent i studiens läkemedelsbehandling (cisplatin/karboplatinpemetrexed, sotorasib).
30. [*]Hjärnmetastaserande sjukdom kan inte med säkerhet uteslutas på grund av oförmåga att få både jodhaltig kontrast för CT-skanningar och gadoliniumkontrast för MRT-skanningar.

31. [*]Kvinnlig försöksperson som är gravid eller ammar eller planerar att bli gravid eller ammar under behandling med:

    • Sotorasib och i ytterligare 7 dagar efter den sista dosen av sotorasib
    • Cisplatin (eller Carboplatin) och Pemetrexed och i ytterligare 6 månader efter den sista dosen av cisplatin/karboplatin eller pemetrexed.

32. [*]Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder är ovilliga att använda en mycket effektiv preventivmetod (som implantat, injicerbara läkemedel, kombinerade orala preventivmedel, vissa intrauterina enheter eller vasektomerad partner). under behandling med:

    • Sotorasib och i ytterligare 7 dagar efter den sista dosen av sotorasib
    • Cisplatin (eller Carboplatin) och Pemetrexed och i ytterligare 6 månader efter den sista dosen av cisplatin/karboplatin eller pemetrexed.

33. [*]Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder är ovilliga att använda en mycket effektiv preventivmetod (som implantat, injicerbara läkemedel, kombinerade orala preventivmedel, vissa intrauterina enheter eller vasektomerad partner). under behandling med:

    • Sotorasib och i ytterligare 7 dagar efter den sista dosen av sotorasib.
    • Cisplatin (eller Carboplatin) och Pemetrexed och i ytterligare 6 månader efter den sista dosen av cisplatin/karboplatin eller pemetrexed. Kvinnlig subjekt i fertil ålder definieras som varje kvinna som har upplevt menarche och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal. Klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker
34. [*]Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder med ett positivt graviditetstest bedömt vid screening eller dag 1 genom ett serumgraviditetstest och/eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG).

35. [*]Manliga försökspersoner med en kvinnlig partner i fertil ålder som är ovillig att utöva sexuell avhållsamhet (avstå från heterosexuellt samlag) eller använder preventivmedel under behandling med:

    • Sotorasib och i ytterligare 7 dagar efter den sista dosen av sotorasib.
    • Cisplatin (eller Carboplatin) och Pemetrexed och i ytterligare 3 månader efter den sista dosen av cisplatin (eller karboplatin) och pemetrexed.

36. [*]Manliga försökspersoner med en gravid partner som inte är villig att utöva sexuell avhållsamhet eller använda kondom under heterosexuellt samlag under behandling med:

    • Sotorasib och i ytterligare 7 dagar efter den sista dosen av sotorasib.
    • Cisplatin (eller Carboplatin) plus pemetrexed och i ytterligare 6 månader efter den sista dosen av cisplatin (eller karboplatin) plus pemetrexed
37. [*]Manliga försökspersoner som inte vill avstå från att donera spermier under behandlingen och i ytterligare 6 månader efter den sista dosen av cisplatin (eller karboplatin) och pemetrexed.
38. Utsatta befolkningar inklusive fångar och kognitivt nedsatta vuxna.