筛查细胞学异常和阴道镜检查阴性的女性宫颈管检查策略

宫颈癌是一个严重的公共卫生问题，发病率和死亡率都很高，特别是在人类发展指数 (HDI) 较低、预防保健措施较少的地方，而子宫是人乳头瘤病毒 (HPV) 持续感染的必要因素, 可以在 99% 以上的情况下检测到。 至少有15种与宫颈癌有关。 这些 HPV 称为高危致癌 HPV (HR-HPV)。 从感染到发展为疾病的侵袭阶段，感染的持续存在导致前期病变，存在很长的演变过程。 预防宫颈癌主要可以通过预防宫颈上皮细胞 HPV 感染的疫苗来实现。 另一种形式的宫颈癌预防称为二级预防，其基础是通过在无症状女性人群中定期重复宫颈取样来筛查前期病变。 世界上使用最广泛的测试是常规细胞学，即所谓的 Papanicolaou 或预防性测试。 最近，一些国家采用了以与细胞学类似的方式收集但保存在液体介质中的样本中的 HPV DNA 研究，这允许根据情况在相同材料中进行细胞学检查。 定期筛查可以识别测试中有变化的女性，这些变化表明出现前驱病变的风险更高，并且可以转诊治疗仍处于疾病侵入前阶段的病变。 巴西卫生部 2016 年宫颈癌筛查指南建议 25 至 64 岁女性在开始性活动后定期重复进行常规细胞学涂片检查，间隔三年，两次后连续测试，每年间隔一次，正常。 根据特定国家/地区的科学指南，被诊断为细胞学异常的女性遵循存在侵入前或侵入性病变的较高风险概率的规则，转诊进行阴道镜检查的补充预防。 阴道镜检查是在充足的照明下使用放大镜对子宫颈进行目视检查，并使用特殊试剂，例如被认为必不可少的醋酸和席勒溶液等含碘溶液。 阴道镜检查的目的是识别宫颈表面可疑的异常区域，指导宫颈活检的最佳部位以获得组织病理学确认，以初步评估病变范围，这些信息对于计划下一步至关重要。 通过阴道镜检查确定转化区 (TZ) 被认为是评估阴道镜检查结果有效性的关键点。 它是出现 HPV 诱导的病变和形成前驱病变的最高风险区域。 TZ 需要可见和分类，以证明阴道镜检查结果的有效性，并标记在解释结果和定义最佳诊断和治疗方法方面可能存在的困难。 TZ 的当前分类是基于鳞柱状交界处 (SCJ) 的可见性。 当 JEC 完全可见且位于外宫颈时，它被归类为 ZT 1 型 (ZT1)，当 JEC 完全可见并且具有外宫颈和宫颈内成分时，它被归类为 ZT 2 型 (ZT2)。 当 ZT 的 JEC 在宫颈管内不可见或部分可见时，它被归类为 ZT 3 型 (ZT3)。 在有 ZT 切除手术指征的情况下，无论是用于诊断还是治疗，ZT 的类型都会指导切除手术的实现，因为在 1 型 ZT 中，切除深度必须达到 1.0 cm（EZT1 ); ZT 2 型时，切除深度在 1.5 至 2 厘米之间（EZT2）；当 ZT 类型 3 时，切除深度在 2 至 2.5 厘米之间 (EZT3) 或经典锥切术。 虽然一般指南有助于大多数病例的处理，但日常实践中经常出现的情况是难以通过阴道镜检查宫颈内膜病变。 最常见的情况是阴道镜提示细胞学异常，如ASC-H+（意义未明的非典型鳞状细胞，不能排除高级别或更严重的病变），宫颈阴道未见异常。 在这种细胞学和阴道镜不一致的情况下，ZT3 的存在。 根据巴西指南，经专家共识，建议在 3 型切除术 (EZT 3) 或经典锥切术的可能指征之前，对宫颈管进行额外检查。 对于宫颈管的初步评估，尽管研究表明额外的刷牙和刮除技术之间的诊断性能有相似的证据。 第一种选择是通过刷牙从宫颈管采集额外的样本进行细胞学评估，这是一种更容易执行、侵入性更小、疼痛更小且采样不满意率更低的技术。 第二种选择是通过刮除和固定在缓冲福尔马林中的样本以及随后的组织病理学评估来收集。 但这种技术更难执行，采样不满意率更高，更痛苦，并且取决于服务的经验。 在这条生产线上，一些国家或实验室可以通过固定在缓冲福尔马林中的宫颈管刷样本来分析额外的样本，这在巴西仍然不常见，方法如下：形式化材料的离心、细胞的分离以及将细胞聚集体包含在石蜡中，称为“细胞块”，并按照组织学评估的方式进行处理。 最近，正在研究新诊断工具的出现，例如液基细胞学、HPV DNA 检测、p16 和 Ki-67 生物标志物的使用，以了解如何参与改变筛查试验的调查，并可能在检查可能的宫颈内膜病变。 在上述阴道镜评估困难的情况下。 这些新测试与额外的重复细胞学检查或宫颈管刮除术相结合，可以帮助识别最有可能遇到高级别宫颈上皮内病变或癌症的女性，减少阴道镜检查的假阳性和假阴性细胞学检查。 这些额外的方法允许更简化的流程图，减少医源性或不必要的切除程序的风险。 这些额外的方法允许更简化的流程图，减少医源性或不必要的切除程序的风险。 优化调查策略资源，尽量减少调查过程中对女性身心领域的不利影响。 2016 年巴西指南建议在高级细胞学检查与正常阴道镜检查不一致的情况下，在进行切除手术之前排除阴道病变并进行宫颈内管检查。同样，美国阴道镜检查和宫颈病理学会 (ASCCP) 2019 年这方面的指南。 它指导对阴道镜检查不充分、处于危险情况且未发现病变的非妊娠患者进行宫颈内膜刮除术的偏好。 它建议对腺细胞异型性进行阴道镜检查和宫颈内膜取样，并进行 3 型 ZT (EZT3) 切除术，即切除更大范围和更深的根管，这可能会导致一些未来的并发症，例如增加未来的并发症产科风险、阴道狭窄，使得通过阴道镜检查或细胞学检查难以进行随访。 迄今为止，专家之间存在争议。 关于哪种检查具有更好的诊断性能，科学研究并没有给出一致的结果。 用于细胞学检查的额外宫颈管刷检。 无论是宫颈管刮除术，还是在切除手术的适应症之前使用额外的生物分子测试。 假设： 1. 液基细胞学样本（宫颈管刷样本）的性能将与通过“细胞块”评估的缓冲福尔马林固定细胞学的性能相似； 2． 从宫颈管刷标本中获得的“细胞块”的评价是可行的，并获得了良好的准确性。 与液基细胞学比较； 3． 约20%的评估病例对宫颈管刮除标本的评估对诊断有重要意义； 4． 宫颈液基细胞学HPV DNA研究与其他研究方法如液基细胞学、“细胞块”或宫颈管刮除术联合使用效果会更好； 5． 当其他方法不充分时，p16 和 Ki-67 生物标志物在宫颈管样本中的表现对于确定诊断至关重要。 主要目的：比较其他策略在检测 ASC-H 或更差细胞学筛查女性宫颈管内前驱或浸润性病变方面的性能，以及初始阴道镜检查在宫颈和阴道无可疑图像时的性能次要目标：评估性能根据最终诊断进行宫颈管检查的策略如下： 1． 液体保存的宫颈管刷细胞学检查； 2． 从缓冲的福尔马林固定宫颈管刷获得的“细胞块”； 3． 宫颈管刮除标本； 4． 初步评估时进行的宫颈液基细胞学HPV DNA研究； 5． 在液基细胞学中检测 p16 和 Ki-67 生物标志物，以及在“细胞块”和宫颈内膜刮除术中检测 p16。

数据分析方法：将对 Red Cap 生成的信息库进行审查，以评估可能存在的不一致或填写错误，这些信息将使用病历中记录的原始信息进行更正。 将处理最终的数字电子表格，以用订单号替换受试者的标识。 只有研究人员会知道信息的来源。 这个没有标识的最终电子表格将用于统计分析。 最初，将根据额外的诊断方法和最终诊断，执行描述性统计分析，计算所研究的变量及其类别的比例和各自的 95% 置信区间 (95% CI)。 对于描述性分析，将在适当的时候使用卡方检验和 Fisher 检验，考虑 p 值小于 0.05 的统计显着性。 接下来，将执行诊断测试类型分析，计算每个附加程序的灵敏度 (SENS)、特异性 (SPEC)、阴性预测值 (NPV) 和阳性预测值 (PPV)，以确定最终诊断。 将测试方法之间各种关联的准确性。 G*Power v. 3.1.9.2 软件将用于执行这些统计程序。 组织学或 12 个月的随访，每半年一次，阴道镜检查和细胞学检查结果为阴性将用作测试性能的金标准。