Strategieën voor onderzoek van het endocervicale kanaal bij vrouwen met afwijkende screeningcytologie en negatieve colposcopie

Baarmoederhalskanker is een ernstig probleem voor de volksgezondheid, met hoge incidentie- en sterftecijfers, vooral op plaatsen met een lagere Human Development Index (HDI) en minder toegang tot preventieve gezondheidsacties, en de baarmoeder heeft als noodzakelijke factor een aanhoudende infectie door humaan papillomavirus (HPV). , die in meer dan 99% van de gevallen kan worden gedetecteerd. Er zijn er minstens 15 gerelateerd aan baarmoederhalskanker. Deze HPV's worden hoog-risico oncogene HPV (HR-HPV) genoemd. Er is een lange periode van evolutie vanaf infectie, de persistentie ervan resulteert in de voorloperlaesies tot de ontwikkeling van de invasieve fase van de ziekte. Preventie van baarmoederhalskanker kan voornamelijk worden bereikt door middel van vaccins die HPV-infectie van de epitheelcellen van de baarmoederhals voorkomen. Een andere vorm van preventie van baarmoederhalskanker, secundaire preventie genoemd, is gebaseerd op screening op voorloperlaesies door middel van periodiek herhaalde cervicale bemonstering bij een populatie van asymptomatische vrouwen. De meest gebruikte test ter wereld is de conventionele cytologie, de zogenaamde Papanicolaou of preventief. Meer recentelijk hebben sommige landen het onderzoek van HPV-DNA overgenomen in monsters die op een vergelijkbare manier als de cytologie zijn verzameld, maar in een vloeibaar medium zijn gedeponeerd, waardoor, afhankelijk van de situatie, het cytologische onderzoek in hetzelfde materiaal kan worden uitgevoerd. Periodieke screening maakt het mogelijk vrouwen te identificeren met veranderingen in de tests die wijzen op een hoger risico op het presenteren van voorloperlaesies en doorverwijzing voor behandeling van laesies die zich nog in de pre-invasieve fase van de ziekte bevinden. De Braziliaanse richtlijnen voor screening op baarmoederhalskanker van het ministerie van Volksgezondheid in 2016 bevelen de periodieke herhaling aan van conventioneel cytologisch uitstrijkje bij vrouwen in de leeftijdsgroep van 25 tot 64 jaar, na het begin van seksuele activiteit, en met een interval van drie jaar, na twee opeenvolgende tests, met een jaarlijks interval, normaal. Vrouwen bij wie abnormale cytologie is vastgesteld, volgens landspecifieke wetenschappelijke richtlijnen, volgens de voorschriften van een hogere risicokans op de aanwezigheid van pre-invasieve of invasieve laesies, worden doorverwezen voor aanvullende propedeuse met een colposcopie. Colposcopie is een visueel inspectieonderzoek van de baarmoederhals met een vergrotende lens, onder voldoende verlichting en met behulp van speciale reagentia zoals azijnzuur, dat als onmisbaar wordt beschouwd, en jodiumbevattende oplossingen zoals de Schiller-oplossing. Het doel van colposcopie is om verdachte abnormaliteiten op het oppervlak van de cervix te identificeren en de beste plaats voor cervicale biopsie te bepalen om histopathologische bevestiging te verkrijgen voor een eerste evaluatie van de omvang van de laesies, informatie die essentieel is voor het plannen van de volgende stappen. De identificatie van de transformatiezone (TZ) door colposcopie wordt beschouwd als een belangrijk punt bij het beoordelen van de validiteit van colposcopische bevindingen. Het is de regio met het hoogste risico voor het ontstaan ​​van HPV-geïnduceerde laesies en de vorming van voorloperlaesies. De TZ moet zichtbaar en geclassificeerd zijn om de validiteit van de colposcopieresultaten te certificeren en om mogelijke moeilijkheden bij het interpreteren van de resultaten en het bepalen van de beste diagnostische en therapeutische aanpak te signaleren. De huidige classificatie van de TZ is gebaseerd op de zichtbaarheid van de squamocolumnar junction (SCJ). Wanneer JEC volledig zichtbaar is en zich in de ectocervix bevindt, wordt het geclassificeerd als ZT type 1 (ZT1), en wanneer JEC volledig zichtbaar is en zowel ectocervicale als endocervicale componenten heeft, wordt het geclassificeerd als ZT type 2 (ZT2). Wanneer de ZT JEC niet of gedeeltelijk zichtbaar heeft in het endocervicale kanaal, wordt deze geclassificeerd als ZT type 3 (ZT3). In situaties met een indicatie voor excisie van de ZT, hetzij voor diagnostiek, hetzij voor behandeling, is het type ZT leidend bij het uitvoeren van de excisieprocedure, omdat bij ZT type 1 de excisie een diepte tot 1,0 cm moet hebben (EZT1 ); bij ZT type 2, excisie met een diepte tussen 1,5 en 2 cm (EZT2); en bij ZT type 3, excisie met een diepte tussen 2 en 2,5 cm (EZT3) of klassieke conisatie. Hoewel de algemene richtlijnen helpen bij het beheer van de meeste gevallen, is een veel voorkomende situatie in de dagelijkse praktijk de moeilijkheid om colposcopisch onderzoek te doen naar laesies van endocervicale locatie. De meest voorkomende situatie is een colposcopie die wordt aangegeven door abnormale cytologie, zoals ASC-H+ (atypische plaveiselcellen van onbepaalde betekenis, niet in staat om een ​​hooggradige laesie of erger uit te sluiten) en geen abnormale colposcopische bevindingen in de baarmoederhals en de vagina. In deze situatie van onenigheid tussen cytologie en colposcopie, en de aanwezigheid van ZT3. Volgens de Braziliaanse richtlijnen wordt, bij consensus van specialisten, aanbevolen om een ​​aanvullend onderzoek van het endocervicale kanaal uit te voeren, vóór de mogelijke indicatie van de excisieprocedure type 3 (EZT 3) of de klassieke conisatie. Voor deze initiële evaluatie van het endocervicale kanaal, hoewel studies vergelijkbare bewijzen laten zien van diagnostische prestaties tussen de aanvullende poets- en curettagetechnieken. De eerste optie zou zijn om een ​​extra monster uit het endocervicale kanaal te nemen door te borstelen voor cytologische evaluatie, een techniek die gemakkelijker uit te voeren is, minder invasief, minder pijnlijk en minder onbevredigende monsters heeft. De tweede optie is de verzameling door middel van een curettage en een monster gefixeerd in gebufferde formaline en daaropvolgende histopathologische evaluatie. Maar deze techniek is moeilijker uit te voeren, heeft een hoger percentage onbevredigende steekproeven, is pijnlijker en hangt af van de ervaring van de dienst. In deze lijn kunnen sommige landen of laboratoria aanvullend monster analyseren door middel van een endocervicaal borstelmonster gefixeerd in gebufferde formaline, wat in Brazilië nog steeds ongebruikelijk is, op de volgende manier: centrifugeren van het geformaliseerde materiaal, scheiding van de cellen en opname van het cellulaire aggregaat in paraffine , "celblok" genoemd en verwerkt zoals het wordt gedaan voor histologische evaluatie. Meer recentelijk wordt de opkomst van nieuwe diagnostische hulpmiddelen, zoals op vloeistof gebaseerde cytologie, het gebruik van HPV-DNA-testen, p16- en Ki-67-biomarkers, bestudeerd om te onderzoeken hoe kan worden deelgenomen aan het onderzoek naar gewijzigde screeningtests en kan informatie worden toegevoegd aan het onderzoek naar mogelijke endocervicale laesies. In geval van moeilijkheden bij de hierboven gespecificeerde colposcopische beoordeling. Deze nieuwe tests, in combinatie met aanvullende herhaalde cytologie of endocervicale kanaalcurettage, zouden kunnen helpen bij het identificeren van vrouwen die het meest waarschijnlijk te maken krijgen met hoogwaardige cervicale intra-epitheliale laesies of kanker, waardoor colposcopie vals-positieve en fout-negatieve cytologie vermindert. Deze aanvullende benaderingen zorgen voor een meer gestroomlijnd stroomschema, met minder risico op iatrogene of onnodige excisieprocedures. Deze aanvullende benaderingen zorgen voor een meer gestroomlijnd stroomschema, met minder risico op iatrogene of onnodige excisieprocedures. Optimaliseer de middelen van onderzoeksstrategieën en minimaliseer nadelige effecten op de fysieke en emotionele sfeer van de vrouw tijdens het onderzoeksproces. De Braziliaanse richtlijnen van 2016 bevelen aan om de vaginale laesie uit te sluiten en een endocervicaal kanaalonderzoek uit te voeren alvorens de excisieprocedure uit te voeren bij discordantie tussen hoogwaardige cytologie en een normale colposcopie. In dezelfde geest heeft de American Society for Colposcopie and Cervical Pathology (ASCCP) 2019 hierbij een leidraad. Het geeft de voorkeur aan het uitvoeren van endocervicale curettage bij niet-zwangere patiënten met onvoldoende colposcopie, risicosituatie en geen geïdentificeerde laesie. Het beveelt colposcopie en endocervicale bemonstering aan bij atypie van glandulaire cellen en de uitvoering van een excisie van het ZT type 3 (EZT3), d.w.z. excisie met een grotere extensie en diepte van het kanaal en kan leiden tot verschillende toekomstige complicaties, zoals een grotere toekomstige verloskundig risico, kanaalstenose, maken follow-up moeilijk, hetzij door colposcopie of cytologie. Tot op heden is er controverse onder experts. Wetenschappelijke studies presenteren geen consistente resultaten over welk onderzoek betere diagnostische prestaties oplevert. Ofwel extra endocervicaal poetsen voor cytologie. Of het nu gaat om endocervicale curettage of zelfs het gebruik van aanvullende biomoleculaire tests, vóór de indicatie van een excisieprocedure. Hypothese: 1. de prestatie van een op vloeistof gebaseerd cytologiemonster (endocervicaal borstelmonster) zal vergelijkbaar zijn met dat van gebufferde formaline-gefixeerde cytologie geëvalueerd door middel van "celblok";2. de evaluatie van het "celblok" verkregen uit het endocervicale borstelmonster was haalbaar en behaalde een goede nauwkeurigheid. Vergeleken met op vloeistof gebaseerde cytologie;3. De evaluatie van het monster verkregen door endocervicale curettage zal belangrijk zijn bij de diagnose voor ongeveer 20% van de geëvalueerde gevallen;4. De prestatie van HPV-DNA-onderzoek van op vloeistof gebaseerde cervicale cytologie zal beter zijn in combinatie met andere onderzoeksmethoden: op vloeistof gebaseerde cytologie, "celblok" of endocervicale curettage;5. De prestaties van p16- en Ki-67-biomarkers in endocervicale monsters zullen cruciaal zijn bij het bepalen van de diagnose wanneer de andere methoden onvoldoende waren. Primaire doelstelling: Vergelijken van de prestaties van aanvullende strategieën bij het detecteren van voorloper- of invasieve laesies in het endocervicale kanaal bij vrouwen met screeningcytologie met ASC-H of slechter en met initiële colposcopie zonder verdachte beelden in cervix en vagina Secundaire doelstelling: evalueren van de prestaties van de volgende strategieën bij het onderzoek van het endocervicale kanaal volgens de definitieve diagnose:1. Vloeistof bewaarde endocervicale borstelcytologie;2. "celblok" verkregen uit gebufferde formaline-gefixeerde endocervicale borstel;3. Het monster verkregen uit endocervicale curettage;4. HPV DNA-onderzoek uitgevoerd op de op vloeistof gebaseerde cervicale cytologie uitgevoerd bij de initiële evaluatie;5. Detectie van p16- en Ki-67-biomarkers in de op vloeistof gebaseerde cytologie, en van p16 in het "celblok" en in de endocervicale curettage.

Methodologie voor gegevensanalyse: De door Red Cap gegenereerde informatiebank zal worden beoordeeld om mogelijke inconsistenties of vulfouten te beoordelen die zullen worden gecorrigeerd met behulp van de originele informatie die is vastgelegd in de medische dossiers. Aan de uiteindelijke digitale spreadsheet wordt gewerkt om de identificatie van de proefpersonen te vervangen door een bestelnummer. Alleen de onderzoekers kennen de herkomst van de informatie. Deze uiteindelijke spreadsheet zonder identificatie zal worden gebruikt voor statistische analyse. In eerste instantie zal een beschrijvende statistische analyse worden uitgevoerd met de berekening van proporties en de respectievelijke 95% betrouwbaarheidsintervallen (95% BI) voor de bestudeerde variabelen en hun categorieën, volgens de aanvullende diagnostische methoden en de uiteindelijke diagnose. Voor de beschrijvende analyse zullen, indien van toepassing, de chikwadraat- en Fisher-tests worden gebruikt, rekening houdend met een p-waarde van minder dan 0,05 voor statistische significantie. Vervolgens wordt een diagnostische testtype-analyse uitgevoerd met de berekening van gevoeligheid (SENS), specificiteit (SPEC), negatief voorspellende waarde (NPV) en positief voorspellende waarde (PPV) van elke aanvullende procedure bij het definiëren van de uiteindelijke diagnose. De nauwkeurigheid van de verschillende verbanden tussen de methoden zal worden getest. De software G*Power v. 3.1.9.2 zal worden gebruikt om deze statistische procedures uit te voeren. Histologie of follow-up na 12 maanden, met halfjaarlijkse tussenpozen, met negatieve colposcopie- en cytologieresultaten zal worden gebruikt als de gouden standaard voor testprestaties.