Zimberelimab (AB122) 与 TIGIT 抑制剂 Domvanalimab (AB154) 治疗 PD-1 复发/难治性黑色素瘤

纳入标准：

• 在签署知情同意书之日年满 18 岁且经组织学确诊为皮肤黑色素瘤（或未知原发性）的男性/女性参与者将被纳入本研究。
• 男性参与者：男性参与者必须同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天采取避孕措施，并且在此期间不得捐献精子。

• 女性参会者：未怀孕、未哺乳且至少满足以下条件之一的女性参会者有资格参会：

  • 不是有生育能力的女性 (WOCBP)；或者
  • 同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天遵循避孕指导的 WOCBP。

• 参与者必须在使用抗 PD-1/L1 mAb 作为单一疗法或与其他检查点抑制剂或其他疗法联合使用时取得进展。 PD-1治疗进展的定义是满足以下所有标准：

  • 已接受至少 2 剂经批准的抗 PD-1/L1 单克隆抗体。
  • 允许使用抗 PD-(L)1 抑制剂进行辅助治疗/在辅助治疗后 3 个月内取得进展的参与者。
  • 根据 RECIST v1.1 的定义，在抗 PD-1/L1 后已证明疾病进展。 在没有快速临床进展（如 4.c 中定义）的情况下，PD 的初始证据将在首次记录的 PD 之日起不少于 4 周的时间内通过第二次评估来确认。
  • 在最后一剂抗 PD-1/L1 mAb 给药后的 12 周内，已记录到疾病进展。
  • 如上所述确定的进行性疾病。 该决定由治疗研究者做出。 一旦 PD 被确认，PD 文档的初始日期将被视为 PD 日期。 抗 PD/L1 mAb 不必是最近使用的治疗线。
• 允许但不需要预先使用抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体进行治疗。
• 之前使用 BRAF/MEK 抑制剂治疗（如果 BRAF 发生突变）是允许的，但不是必需的。
• 参与者为试验提供了书面知情同意书。

• 存在基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。

  • 患者需要有至少一个可测量的病灶和一个单独的活检病灶。 只有 1 个病变的患者可以在与申办者-研究者讨论后入组。
  • 位于先前照射区域的病变如果在此类病变中已证明进展，则被认为是可测量的。

• 能够提供新获得的肿瘤病灶的核心或切除活检，该肿瘤病变先前未经过照射以进行肿瘤活检（核心、穿孔、切开或切除）。

  ---活检必须符合最低取样标准。

• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。ECOG 评估将在首次研究干预之前的筛选时进行。

• 具有如下定义的足够器官功能。 样本必须在研究干预开始前 28 天内采集。

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1500/µL
  • 血小板 ≥100 000/µL
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L（必须满足标准，且在过去 2 周内无促红细胞生成素依赖且无浓缩红细胞 (pRBC) 输注）
  • 肌酐或 测量或计算的肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）≤1.5 × ULN 或 ≥30 mL/min 对于肌酐水平 >1.5 × 机构 ULN 的参与者（肌酐清除率 (CrCl) 应根据制度标准）
  • 对于总胆红素水平 >1.5 × ULN 的参与者，总胆红素 ≤1.5 ×ULN 或直接胆红素 ≤ULN
  • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN（肝转移参与者≤5 × ULN）
  • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 × ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

排除标准：

• 收到靶向 TIGIT/CD226 通路成分的先前药物，包括但不限于 CD226、TIGIT、PVR/CD155 和 CD112。
• 非皮肤黑色素瘤组织学的诊断，包括粘膜黑色素瘤、眼部/脉络膜黑色素瘤、肢端黑色素瘤。
• 在第一次试验治疗前 7 天内诊断为免疫缺陷、免疫抑制和/或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 研究第 1 天前 2 周（或 4 个半衰期）内的既往化疗、靶向治疗和/或小分子治疗。
• 由于先前使用药物而导致的不良事件 (AE) 尚未恢复（即≤1 级或基线或≤2 级内分泌病）的患者。

• 在研究干预开始后的 2 周内接受过既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。

  ---对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（≤2 周的放疗）允许进行 2 周的清除。

• 筛选时尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

• 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。

  • 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。
  • 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
• 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克强的松当量）或在研究药物首次给药前 14 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。

• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。

  ---注：替代疗法（如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。

• 在第一次计划治疗剂量的数据后 3 年内并发非血液学恶性肿瘤，但转移和/或死亡风险可忽略不计的肿瘤除外，定义如下：

  • 充分治疗的非侵入性恶性肿瘤，包括但不限于原位黑色素瘤 (MIS)、皮肤鳞状细胞癌 (cSCC)、原位 cSCC、基底细胞癌 (BCC)、宫颈 CIS 或乳腺 DCIS/LCIS。
  • 管理计划为主动监测的低风险早期前列腺腺癌（T1-T2a N0 M0 和 Gleason 评分≤6 且 PSA ≤10 ng/mL），或前列腺腺癌仅生化复发且记录的 PSA 倍增时间为> 12 个月，其中管理计划是主动监测。
  • 管理计划为主动监测的惰性血液系统恶性肿瘤，包括但不限于 CLL/惰性淋巴瘤。 患有高危血液恶性肿瘤（CML、ALL、AML、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤）的患者被排除在外，即使管理计划是主动监测。

• 活动的（即有症状的或生长中的）中枢神经系统 (CNS) 转移。

  • 注意：先前治疗过脑转移的参与者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（注意重复成像应在筛选期间进行），临床稳定且不需要类固醇治疗在第一次研究干预之前至少 14 天。
  • 患有软脑膜疾病的患者被排除在外
• 对抗 PD(L)1 抑制剂有严重的超敏反应（≥3 级）。

• 患有全身性疾病，需要皮质类固醇的全身药理剂量大于每天 10 毫克泼尼松（或等效物）。

  • 注意：目前每天接受剂量≤10 mg 类固醇的参与者无需在入组前停用类固醇。
  • 注意：需要局部、眼科、注射和/或吸入类固醇的参与者不排除在研究之外。
  • 注意：患有甲状腺功能减退症且接受激素替代疗法或干燥综合征的参与者不被排除在研究之外。
  • 注意：出于任何原因需要主动免疫抑制（大于上述类固醇剂量）的参与者被排除在研究之外。
• 有间质性肺病或活动性非感染性肺炎病史，需要类固醇或目前患有肺炎。
• 有需要全身治疗的活动性感染。
• 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。

• 已知有乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）和/或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为抗 HCV 反应性）感染史。

  • 可以招募接受过治疗但没有活动性感染证据的乙型/丙型肝炎患者。
  • 如果没有活动性感染的证据（乙型肝炎：HBsAg 阴性，丙型肝炎：无法检测到 HCV 病毒载量），则可以招募具有乙型和/或丙型肝炎病史并接受过治愈性治疗的患者
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，或不符合参与者的最佳参与利益，在治疗研究者看来。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 从筛选访问开始到最后一次试验治疗后 120 天，在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子。
• 进行过同种异体组织/实体器官移植。