Zimberelimab (AB122) mit TIGIT-Inhibitor Domvanalimab (AB154) bei PD-1-rezidiviertem/refraktärem Melanom

Einschlusskriterien:

• In diese Studie werden männliche/weibliche Teilnehmer aufgenommen, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose eines kutanen Melanoms (oder eines unbekannten Primärtumors) haben.
• Männliche Teilnehmer: Ein männlicher Teilnehmer muss sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine Empfängnisverhütung anzuwenden und während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten.

• Weibliche Teilnehmer: Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP); ODER
  • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.

• Die Teilnehmer müssen Fortschritte bei der Behandlung mit einem Anti-PD-1/L1-mAb gemacht haben, der entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien verabreicht wurde. Die Progression der PD-1-Behandlung wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert:

  • Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen Anti-PD-1/L1-mAb erhalten.
  • Teilnehmer, die während/innerhalb von 3 Monaten nach einer adjuvanten Therapie mit Anti-PD-(L)1-Inhibitoren Fortschritte gemacht haben, werden zugelassen.
  • Hat eine Krankheitsprogression nach Anti-PD-1/L1 gemäß Definition von RECIST v1.1 gezeigt. Der erste Hinweis auf eine PD muss durch eine zweite Untersuchung spätestens 4 Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten PD bestätigt werden, sofern keine rasche klinische Progression (wie in 4.c definiert) vorliegt.
  • Eine fortschreitende Erkrankung wurde innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1/L1-mAb dokumentiert.
  • Progressive Erkrankung wie oben bestimmt. Diese Bestimmung wird vom behandelnden Prüfarzt vorgenommen. Sobald die PD bestätigt ist, gilt das ursprüngliche Datum der PD-Dokumentation als das Datum der PD. Anti-PD/L1-mAb muss nicht die neueste verabreichte Therapielinie sein.
• Eine vorherige Behandlung mit einem antizytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen 4 (CTLA-4)-Antikörper ist erlaubt, aber nicht erforderlich.
• Eine vorherige Behandlung mit BRAF/MEK-Inhibitoren (bei BRAF-Mutation) ist erlaubt, aber nicht erforderlich.
• Der Teilnehmer erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.

• Vorhandensein einer messbaren Krankheit basierend auf RECIST 1.1.

  • Die Patienten müssen mindestens eine messbare Läsion und eine separate Läsion für die Biopsie haben. Patienten mit nur 1 Läsion können nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfarzt aufgenommen werden.
  • Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.

• Kann eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitstellen, die zuvor nicht bestrahlt wurde, um sich einer Tumorbiopsie zu unterziehen (Stanz-, Stanz-, Inzisions- oder Exzisionsbiopsie).

  --- Die Biopsie muss minimale Stichprobenkriterien erfüllen.

• Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung der ECOG ist beim Screening vor der ersten Dosis der Studienintervention durchzuführen.

• Haben Sie eine angemessene Organfunktion wie unten definiert. Die Proben müssen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienintervention entnommen werden.

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/µL
  • Blutplättchen ≥100.000/µl
  • Hämoglobin ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/l (Kriterien müssen ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein)
  • Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 × ULN ODER ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutioneller ULN (Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte pro berechnet werden institutioneller Standard)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)
  • International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

Ausschlusskriterien:

• Erhalt von früheren Wirkstoffen, die auf Komponenten des TIGIT/CD226-Signalwegs abzielen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf CD226, TIGIT, PVR/CD155 und CD112.
• Diagnose von nicht-kutanen Melanomhistologien, einschließlich Schleimhautmelanom, Augen-/Aderhautmelanom, akralentiginösem Melanom.
• Diagnose von Immunschwäche, Immunsuppression und/oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Vorherige Chemotherapie, zielgerichtete Therapie und/oder niedermolekulare Therapie innerhalb von 2 Wochen (oder 4 Halbwertszeiten) vor Studientag 1.
• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund eines zuvor verabreichten Arzneimittels nicht erholt haben (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn oder ≤ Grad 2 Endokrinopathie).

• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben.

  --- Eine 2-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.

• Ein WOCBP, der beim Screening einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten.

  • Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff.
  • Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln).

  --- Hinweis: Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.

• Gleichzeitige nicht-hämatologische Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Daten der ersten geplanten Therapiedosis, außer bei Tumoren mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- und/oder Todesrisiko, wie unten definiert:

  • Angemessen behandelte nicht-invasive Malignome, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Melanom in situ (MIS), kutanes Plattenepithelkarzinom (cSCC), in situ cSCC, Basalzellkarzinom (BCC), CIS des Gebärmutterhalses oder DCIS/LCIS der Brust.
  • Prostata-Adenokarzinom mit niedrigem Risiko im Frühstadium (T1-T2a N0 M0 und Gleason-Score ≤ 6 und PSA ≤ 10 ng/ml), für das der Behandlungsplan eine aktive Überwachung ist, oder Prostata-Adenokarzinom mit rein biochemischem Rezidiv mit dokumentierter PSA-Verdopplungszeit von > 12 Monate, für die der Managementplan eine aktive Überwachung ist.
  • Indolente hämatologische Malignome, für die der Behandlungsplan eine aktive Überwachung ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf CLL/indolentes Lymphom. Patienten mit hämatologischen Malignomen mit hohem Risiko (CML, ALL, AML, Hodgkin- oder Non-Hodgkin-Lymphom) sind ausgeschlossen, auch wenn der Behandlungsplan eine aktive Überwachung ist.

• Aktive (d. h. symptomatische oder wachsende) Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).

  • Hinweis: Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie röntgenologisch stabil sind, d. h. ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
  • Patienten mit leptomeningealer Erkrankung sind ausgeschlossen
• Hat schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Anti-PD(L)1-Hemmer.

• Hat eine systemische Erkrankung, die systemische pharmakologische Dosen von Kortikosteroiden von mehr als 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) erfordert.

  • Hinweis: Teilnehmer, die derzeit Steroide in einer Dosis von ≤ 10 mg täglich erhalten, müssen die Steroide vor der Einschreibung nicht absetzen.
  • Hinweis: Teilnehmer, die topische, ophthalmologische, injizierte und/oder inhalative Steroide benötigen, sind nicht von der Studie ausgeschlossen.
  • Hinweis: Teilnehmer mit einer durch Hormonersatz stabilen Hypothyreose oder Sjögren-Syndrom sind nicht von der Studie ausgeschlossen.
  • Hinweis: Teilnehmer, die aus irgendeinem Grund eine aktive Immunsuppression (größer als die oben diskutierte Steroiddosis) benötigen, sind von der Studie ausgeschlossen.
• Hat eine Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV).

• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) und/oder bekanntermaßen aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als anti-HCV-reaktiv).

  • Patienten mit behandelter Hepatitis B/C ohne Anzeichen einer aktiven Infektion können aufgenommen werden.
  • Patienten mit Hepatitis B und/oder C in der Vorgeschichte, die mit kurativer Absicht behandelt wurden, können aufgenommen werden, wenn es keinen Hinweis auf eine aktive Infektion gibt (Hepatitis B: negatives HBsAg, Hepatitis C: nicht nachweisbare HCV-Viruslast).
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.