Zimberelimab (AB122) z inhibitorem TIGIT, domwanalimabem (AB154) w nawrotowym/opornym czerniaku PD-1

Kryteria przyjęcia:

• Do badania zostaną włączeni mężczyźni/kobiety, którzy w dniu podpisania świadomej zgody mają co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie rozpoznaniem czerniaka skóry (lub nieznanego ogniska pierwotnego).
• Uczestnicy płci męskiej: Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

• Uczestniczki: Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

  • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP); LUB
  • WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

• Uczestnicy musieli osiągnąć postęp w leczeniu mAb anty-PD-1/L1 podawanym w monoterapii lub w połączeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych lub innymi terapiami. Progresję leczenia PD-1 definiuje się poprzez spełnienie wszystkich poniższych kryteriów:

  • Otrzymał co najmniej 2 dawki zatwierdzonego mAb anty-PD-1/L1.
  • Dopuszczeni zostaną uczestnicy, u których nastąpiła progresja w trakcie lub w ciągu 3 miesięcy leczenia uzupełniającego inhibitorem anty-PD-(L)1.
  • Wykazał progresję choroby po anty-PD-1/L1 zgodnie z RECIST v1.1. Wstępne objawy PD należy potwierdzić w drugiej ocenie nie później niż 4 tygodnie od daty pierwszego udokumentowanego PD, w przypadku braku szybkiej progresji klinicznej (zgodnie z definicją w 4.c).
  • Udokumentowano postęp choroby w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki mAb anty-PD-1/L1.
  • Postępująca choroba, jak określono powyżej. Decyzję tę podejmuje prowadzący badanie. Po potwierdzeniu PD początkowa data dokumentacji PD będzie uważana za datę PD. mAb anty-PD/L1 nie musi być najnowszą stosowaną linią terapii.
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem przeciw cytotoksycznym antygenom 4 związanym z limfocytami T (CTLA-4) jest dozwolone, ale nie wymagane.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF/MEK (w przypadku mutacji BRAF) jest dozwolone, ale nie wymagane.
• Uczestnik wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.

• Obecność mierzalnej choroby na podstawie RECIST 1.1.

  • Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę i oddzielną zmianę do biopsji. Pacjenci z tylko 1 zmianą mogą zostać włączeni po omówieniu ze sponsorem-badaczem.
  • Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.

• Możliwość wykonania nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub wycinającej zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej naświetlana w celu wykonania biopsji guza (rdzeniowa, punktowa, nacinająca lub wycinająca).

  --- Biopsja musi spełniać minimalne kryteria pobierania próbek.

• Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić podczas badania przesiewowego przed podaniem pierwszej dawki interwencji badawczej.

• Mają odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej. Próbki należy pobrać w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/µl
  • Płytki krwi ≥100 000/µl
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/l (kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni)
  • LUB kreatyniny Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 ​​× GGN LUB ≥30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 × GGN w placówce (klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć na standard instytucjonalny)
  • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN
  • AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby)
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymanie wcześniejszego czynnika (środków) ukierunkowanego na składniki szlaku TIGIT/CD226, w tym między innymi CD226, TIGIT, PVR/CD155 i CD112.
• Diagnostyka histologii czerniaka pozaskórnego, w tym czerniaka błon śluzowych, czerniaka oka/naczyniówki, czerniaka soczewkowatego akralnego.
• Rozpoznanie niedoboru odporności, immunosupresji i/lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Wcześniejsza chemioterapia, terapia celowana i/lub terapia małocząsteczkowa w ciągu 2 tygodni (lub 4 okresów półtrwania) przed dniem 1 badania.
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia (tzn. endokrynopatia stopnia ≤ 1. lub na początku badania lub endokrynopatia ≤ 2. stopnia) po zdarzeniach niepożądanych (AE) spowodowanych wcześniej podanym lekiem.

• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc.

  --- Dwutygodniowe wypłukiwanie jest dozwolone w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż OUN.

• WOCBP, który ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu podczas badania przesiewowego. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

  • Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny.
  • Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).

  --- Uwaga: Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.

• Jednoczesny niehematologiczny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od danych dotyczących pierwszej planowanej dawki leczenia, z wyjątkiem guzów o znikomym ryzyku przerzutów i/lub zgonu, jak określono poniżej:

  • Odpowiednio leczone nieinwazyjne nowotwory złośliwe, w tym między innymi czerniak in situ (MIS), rak płaskonabłonkowy skóry (cSCC), cSCC in situ, rak podstawnokomórkowy (BCC), CIS szyjki macicy lub DCIS/LCIS piersi.
  • Gruczolakoraka gruczołu krokowego we wczesnym stadium niskiego ryzyka (T1-T2a N0 M0 i wynik Gleasona ≤6 i PSA ≤10 ng/ml), dla którego planem postępowania jest aktywne monitorowanie, lub gruczolakorak gruczołu krokowego z nawrotem wyłącznie biochemicznym z udokumentowanym czasem podwojenia PSA > 12 miesięcy, dla których plan zarządzania obejmuje aktywny nadzór.
  • Indolentne nowotwory układu krwiotwórczego, dla których plan postępowania obejmuje aktywny nadzór, w tym między innymi PBL/chłoniaka indolentnego. Pacjenci z nowotworami hematologicznymi wysokiego ryzyka (CML, ALL, AML, chłoniak Hodgkina lub nieziarniczy) są wykluczeni, nawet jeśli plan postępowania obejmuje aktywny nadzór.

• Aktywne (tj. objawowe lub rosnące) przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

  • Uwaga: Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym badaniu obrazowym (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
  • Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni
• Ma ciężką nadwrażliwość (stopień ≥ 3) na inhibitor anty-PD(L)1.

• Ma chorobę ogólnoustrojową, która wymaga ogólnoustrojowych dawek farmakologicznych kortykosteroidów większych niż 10 mg prednizonu na dobę (lub odpowiednika).

  • Uwaga: Uczestnicy, którzy obecnie otrzymują sterydy w dawce ≤10 mg dziennie, nie muszą odstawiać sterydów przed włączeniem.
  • Uwaga: Uczestnicy, którzy wymagają miejscowych, okulistycznych, wstrzykiwanych i/lub wziewnych sterydów, nie są wykluczeni z badania.
  • Uwaga: Uczestnicy ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej lub zespołem Sjögrena nie są wykluczani z badania.
  • Uwaga: Uczestnicy, którzy z jakiegokolwiek powodu wymagają aktywnej immunosupresji (większej niż omówiona powyżej dawka sterydów) są wykluczeni z badania.
• Ma historię śródmiąższowej choroby płuc lub czynnego, niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

• Ma znaną historię zapalenia wątroby typu B (zdefiniowaną jako reaktywność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) i/lub znaną aktywną infekcję wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowaną jako reaktywność anty-HCV).

  • Pacjenci z leczonym wirusowym zapaleniem wątroby typu B/C bez oznak aktywnego zakażenia mogą zostać włączeni do badania.
  • Pacjenci z zapaleniem wątroby typu B i/lub C w wywiadzie, którzy byli leczeni z zamiarem wyleczenia, mogą zostać włączeni do badania, jeśli nie ma dowodów na aktywne zakażenie (zapalenie wątroby typu B: ujemny HBsAg, zapalenie wątroby typu C: niewykrywalne miano wirusa HCV)
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
• Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
• Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.