Zimberelimab (AB122) med TIGIT-hæmmer Domvanalimab (AB154) ved PD-1 recidiverende/refraktær melanom

Inklusionskriterier:

• Mandlige/kvindelige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histologisk bekræftet diagnose af kutant melanom (eller ukendt primært), vil blive inkluderet i denne undersøgelse.
• Mandlige deltagere: En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.

• Kvindelige deltagere: En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP); ELLER
  • En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Deltagerne skal være gået videre med behandling med en anti-PD-1/L1 mAb administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier. PD-1 behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

  • Har modtaget mindst 2 doser af en godkendt anti-PD-1/L1 mAb.
  • Deltagere, der udviklede sig på/inden for 3 måneder efter adjuverende terapi med anti-PD-(L)1-hæmmer, vil blive tilladt.
  • Har vist sygdomsprogression efter anti-PD-1/L1 som defineret af RECIST v1.1. Den indledende evidens for PD skal bekræftes ved en anden vurdering, ikke mindre end 4 uger fra datoen for den første dokumenterede PD, i fravær af hurtig klinisk progression (som defineret i 4.c).
  • Progressiv sygdom er blevet dokumenteret inden for 12 uger fra den sidste dosis af anti-PD-1/L1 mAb.
  • Progressiv sygdom som bestemt ovenfor. Denne bestemmelse foretages af den behandlende efterforsker. Når PD er bekræftet, vil den første dato for PD-dokumentation blive betragtet som datoen for PD. Anti-PD/L1 mAb behøver ikke at være den seneste administrerede behandlingslinje.
• Forudgående behandling med et anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen 4 (CTLA-4) antistof er tilladt, men ikke påkrævet.
• Forudgående behandling med BRAF/MEK-hæmmerbehandling (hvis BRAF er muteret) er tilladt, men ikke påkrævet.
• Deltageren giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.

• Tilstedeværelse af målbar sygdom baseret på RECIST 1.1.

  • Patienter skal have mindst én målbar læsion og en separat læsion til biopsi. Patienter med kun 1 læsion kan tilmeldes efter drøftelse med sponsor-investigator.
  • Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.

• I stand til at give nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet til at gennemgå tumorbiopsi (kerne, punch, incision eller excisional).

  --- Biopsi skal opfylde minimale prøveudtagningskriterier.

• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG skal evalueres ved screening forud for den første dosis af undersøgelsesintervention.

• Har tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor. Prøver skal indsamles inden for 28 dage før starten af ​​undersøgelsesintervention.

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/µL
  • Blodplader ≥100 000/µL
  • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L (Kriterier skal opfyldes uden erythropoietin-afhængighed og uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger)
  • Kreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​× ULN ELLER ≥30 mL/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN (Creatininclearance (CrCl pr) skal beregnes institutionel standard)
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser)
  • Internationalt normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte brug af antikoagulantia

Ekskluderingskriterier:

• Modtagelse af tidligere agent(er) rettet mod komponenter af TIGIT/CD226-vejen, herunder, men ikke begrænset til, CD226, TIGIT, PVR/CD155 og CD112.
• Diagnose af ikke-kutane melanom histologier, herunder slimhinde melanom, okulært/koroidalt melanom, akral-lentiginøst melanom.
• Diagnose af immundefekt, immunsuppression og/eller får systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
• Forudgående kemoterapi, målrettet terapi og/eller småmolekyleterapi inden for 2 uger (eller 4 halveringstider) før studiedag 1.
• Patienter, der ikke er kommet sig (dvs. ≤grad 1 eller ved baseline eller ≤grad 2 endokrinopati) fra bivirkninger (AE'er) på grund af et tidligere administreret middel.

• Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis.

  --- En 2-ugers udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.

• En WOCBP, der har en positiv uringraviditetstest ved Screening. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

  • Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine.
  • Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler).

  --- Bemærk: Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.

• Samtidig ikke-hæmatologisk malignitet inden for 3 år efter data fra første planlagte dosis af terapi bortset fra tumorer med en ubetydelig risiko for metastaser og/eller død som defineret nedenfor:

  • Tilstrækkeligt behandlede ikke-invasive maligniteter, herunder, men ikke begrænset til, melanom in situ (MIS), kutant pladecellecarcinom (cSCC), in situ cSCC, basalcellecarcinom (BCC), CIS i livmoderhalsen eller DCIS/LCIS i brystet.
  • Lavrisiko tidligt stadie prostata adenokarcinom (T1-T2a N0 M0 og Gleason score ≤6 og PSA ≤10 ng/mL), for hvilket behandlingsplanen er aktiv overvågning, eller prostata adenokarcinom med kun biokemisk recidiv med dokumenteret PSA-doblingstid på > 12 måneder, hvor forvaltningsplanen er aktiv overvågning.
  • Indolente hæmatologiske maligniteter, for hvilke behandlingsplanen er aktiv overvågning, herunder men ikke begrænset til CLL/indolent lymfom. Patienter med højrisiko hæmatologiske maligniteter (CML, ALL, AML, Hodgkins eller non-Hodgkins lymfom) er udelukket, selvom behandlingsplanen er aktiv overvågning.

• Aktive (dvs. symptomatisk eller voksende) metastaser i centralnervesystemet (CNS).

  • Bemærk: Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under screening), klinisk stabil og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
  • Patienter med leptomeningeal sygdom er udelukket
• Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for anti-PD(L)1-hæmmer.

• Har en systemisk sygdom, der kræver systemiske farmakologiske doser af kortikosteroider større end 10 mg dagligt prednison (eller tilsvarende).

  • Bemærk: Deltagere, der i øjeblikket får steroider i en dosis på ≤10 mg dagligt, behøver ikke at seponere steroider før tilmelding.
  • Bemærk: Deltagere, der kræver topiske, oftalmologiske, injicerede og/eller inhalationssteroider, er ikke udelukket fra undersøgelsen.
  • Bemærk: Deltagere med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjogrens syndrom er ikke udelukket fra undersøgelsen.
  • Bemærk: Deltagere, der af en eller anden grund kræver aktiv immunsuppression (større end steroiddosis diskuteret ovenfor) er udelukket fra undersøgelsen.
• Har en historie med interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.

• Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) og/eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som anti-HCV reaktiv) infektion.

  • Patienter med behandlet hepatitis B/C uden tegn på aktiv infektion kan tilmeldes.
  • Patienter med en historie med hepatitis B og/eller C, som er blevet behandlet med helbredende hensigter, kan indskrives, hvis der ikke er tegn på aktiv infektion (hepatitis B: negativ HBsAg, hepatitis C: upåviselig HCV-virusbelastning)
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.