Zimberelimab (AB122) med TIGIT-hämmare Domvanalimab (AB154) vid PD-1 Relapsed/Refractory Melanom

Inklusionskriterier:

• Manliga/kvinnliga deltagare som är minst 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke med histologiskt bekräftad diagnos av kutant melanom (eller okänt primärt) kommer att inkluderas i denna studie.
• Manliga deltagare: En manlig deltagare måste gå med på att använda preventivmedel under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period.

• Kvinnliga deltagare: En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

  • Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP); ELLER
  • En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

• Deltagarna måste ha kommit vidare i behandlingen med en anti-PD-1/L1 mAb administrerad antingen som monoterapi eller i kombination med andra checkpoint-hämmare eller andra terapier. PD-1 behandlingsprogression definieras genom att uppfylla alla följande kriterier:

  • Har fått minst 2 doser av en godkänd anti-PD-1/L1 mAb.
  • Deltagare som utvecklats på/inom 3 månader efter adjuvant behandling med anti-PD-(L)1-hämmare kommer att tillåtas.
  • Har visat sjukdomsprogression efter anti-PD-1/L1 enligt definitionen av RECIST v1.1. De första bevisen för PD ska bekräftas genom en andra bedömning minst 4 veckor från datumet för den första dokumenterade PD, i frånvaro av snabb klinisk progression (enligt definitionen i 4.c).
  • Progressiv sjukdom har dokumenterats inom 12 veckor från den sista dosen av anti-PD-1/L1 mAb.
  • Progressiv sjukdom enligt ovan. Detta beslut fattas av den behandlande utredaren. När PD har bekräftats kommer det första datumet för PD-dokumentationen att betraktas som datumet för PD. Anti-PD/L1 mAb behöver inte vara den senaste terapilinjen som administreras.
• Tidigare behandling med en anti-cytotoxisk T-lymfocyt-associerad antigen 4 (CTLA-4) antikropp är tillåten men krävs inte.
• Tidigare behandling med BRAF/MEK-hämmare (om BRAF muterad) är tillåten men krävs inte.
• Deltagaren ger skriftligt informerat samtycke till prövningen.

• Förekomst av mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1.

  • Patienter måste ha minst en mätbar lesion och en separat lesion för biopsi. Patienter med endast 1 lesion kan registreras efter diskussion med sponsor-utredare.
  • Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.

• Kunna tillhandahålla nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada som inte tidigare bestrålats för att genomgå tumörbiopsi (kärna, stans, incisional eller excisional).

  --- Biopsi måste uppfylla minimala provtagningskriterier.

• Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras vid screening före den första dosen av studieintervention.

• Ha adekvat organfunktion enligt definitionen nedan. Prover måste tas inom 28 dagar innan studieinsatsen påbörjas.

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/µL
  • Blodplättar ≥100 000/µL
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L (Kriterier måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan transfusion av packade röda blodkroppar (pRBC) inom de senaste 2 veckorna)
  • Kreatinin ELLER Uppmätt eller beräknad kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​× ULN ELLER ≥30 mL/min för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN (Kreatininclearance (CrCl per) ska beräknas institutionell standard)
  • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkt bilirubin ≤ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 × ULN
  • AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN för deltagare med levermetastaser)
  • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia

Exklusions kriterier:

• Mottagande av tidigare agent(er) som riktar in sig på komponenter i TIGIT/CD226-vägen inklusive men inte begränsat till CD226, TIGIT, PVR/CD155 och CD112.
• Diagnos av icke-kutan melanom histologi inklusive mukosalt melanom, okulärt/koroidalt melanom, akral-lentiginöst melanom.
• Diagnos av immunbrist, immunsuppression och/eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
• Tidigare kemoterapi, riktad terapi och/eller småmolekyler inom 2 veckor (eller 4 halveringstider) före studiedag 1.
• Patienter som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤grad 1 eller vid baslinjen eller ≤grad 2 endokrinopati) från biverkningar (AE) på grund av ett tidigare administrerat medel.

• Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter start av studieintervention. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit.

  --- En 2-veckors tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.

• En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest vid screening. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

  • Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin.
  • Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel).

  --- Obs: Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.

• Samtidig icke-hematologisk malignitet inom 3 år efter data från den första planerade behandlingen med undantag för tumörer med en försumbar risk för metastaser och/eller död enligt definitionen nedan:

  • Adekvat behandlade icke-invasiva maligniteter inklusive men inte begränsat till melanom in situ (MIS), kutant skivepitelcancer (cSCC), in situ cSCC, basalcellscancer (BCC), CIS i livmoderhalsen eller DCIS/LCIS i bröst.
  • Lågrisk prostataadenokarcinom i tidigt stadium (T1-T2a N0 M0 och Gleason-poäng ≤6 och PSA ≤10 ng/ml) för vilket hanteringsplanen är aktiv övervakning, eller prostata-adenokarcinom med endast biokemiskt återfall med dokumenterad PSA-fördubblingstid av > 12 månader för vilka förvaltningsplanen är aktiv övervakning.
  • Indolenta hematologiska maligniteter för vilka hanteringsplanen är aktiv övervakning inklusive men inte begränsat till KLL/indolent lymfom. Patienter med högriskhematologiska maligniteter (KML, ALL, AML, Hodgkins eller non-Hodgkins lymfom) exkluderas även om hanteringsplanen är aktiv övervakning.

• Aktiva (d.v.s. symtomatiska eller växande) metastaser från centrala nervsystemet (CNS).

  • Obs: Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under screening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före första dos av studieintervention.
  • Patienter med leptomeningeal sjukdom är uteslutna
• Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot anti-PD(L)1-hämmare.

• Har en systemisk sjukdom som kräver systemiska farmakologiska doser av kortikosteroider större än 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande).

  • Obs: Deltagare som för närvarande får steroider i en dos på ≤10 mg dagligen behöver inte avbryta behandlingen med steroider före registreringen.
  • Obs: Deltagare som behöver topikala, oftalmologiska, injicerade och/eller inhalationssteroider är inte uteslutna från studien.
  • Obs: Deltagare med hypotyreos stabil på hormonersättning eller Sjögrens syndrom är inte uteslutna från studien.
  • Obs: Deltagare som behöver aktiv immunsuppression (större än steroiddosen som diskuterats ovan) av någon anledning exkluderas från studien.
• Har en historia av interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit som krävde steroider eller har aktuell pneumonit.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV).

• Har en känd historia av hepatit B (definierad som hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) och/eller känt aktivt hepatit C-virus (definierat som anti-HCV-reaktivt) infektion.

  • Patienter med behandlad hepatit B/C utan tecken på aktiv infektion kan inkluderas.
  • Patienter med hepatit B och/eller C i anamnesen som har behandlats med kurativ avsikt kan inkluderas om det inte finns några tecken på aktiv infektion (hepatit B: negativ HBsAg, hepatit C: odetekterbar HCV-virusmängd)
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte ligger i deltagarens intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, från och med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen.
• Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.