Zimberelimab (AB122) con inhibidor de TIGIT Domvanalimab (AB154) en melanoma PD-1 recidivante/refractario

Criterios de inclusión:

• Los participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma cutáneo (o primario desconocido) se inscribirán en este estudio.
• Participantes masculinos: un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

• Mujeres participantes: una mujer participante es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  • No es una mujer en edad fértil (WOCBP); O
  • Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

• Los participantes deben haber progresado en el tratamiento con un mAb anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias. La progresión del tratamiento con PD-1 se define por el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

  • Ha recibido al menos 2 dosis de un mAb anti-PD-1/L1 aprobado.
  • Se permitirán los participantes que progresaron en/dentro de los 3 meses de terapia adyuvante con inhibidor anti-PD-(L)1.
  • Ha demostrado progresión de la enfermedad después de anti-PD-1/L1 según lo definido por RECIST v1.1. La evidencia inicial de EP debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de 4 semanas después de la fecha de la primera EP documentada, en ausencia de progresión clínica rápida (como se define en 4.c).
  • Se ha documentado enfermedad progresiva dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1/L1.
  • Enfermedad progresiva como se determinó anteriormente. Esta determinación la toma el investigador tratante. Una vez que se confirme la PD, la fecha inicial de la documentación de la PD se considerará la fecha de la PD. No es necesario que el mAb anti-PD/L1 sea la línea de terapia administrada más reciente.
• Se permite, pero no se requiere, el tratamiento previo con un anticuerpo anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).
• El tratamiento previo con inhibidores de BRAF/MEK (si BRAF mutado) está permitido pero no es obligatorio.
• El participante proporciona su consentimiento informado por escrito para el ensayo.

• Presencia de enfermedad medible basada en RECIST 1.1.

  • Los pacientes deben tener al menos una lesión medible y una lesión separada para la biopsia. Los pacientes con solo 1 lesión pueden inscribirse después de discutirlo con el patrocinador-investigador.
  • Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.

• Capaz de proporcionar una biopsia central o escisional recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente para someterse a una biopsia tumoral (con núcleo, sacabocados, incisional o escisional).

  --- La biopsia debe cumplir con los criterios mínimos de muestreo.

• Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse en la selección antes de la primera dosis de la intervención del estudio.

• Tener una función orgánica adecuada como se define a continuación. Las muestras deben recolectarse dentro de los 28 días anteriores al inicio de la intervención del estudio.

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL
  • Plaquetas ≥100 000/µL
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl o ≥5,6 mmol/l (los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas)
  • Creatinina O Aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​× LSN O ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional (El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse por norma institucional)
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN para participantes con metástasis hepáticas)
  • Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

Criterio de exclusión:

• Recepción de agentes anteriores dirigidos a componentes de la ruta TIGIT/CD226, incluidos, entre otros, CD226, TIGIT, PVR/CD155 y CD112.
• Diagnóstico de histologías de melanoma no cutáneo, incluido melanoma mucoso, melanoma ocular/coroidal, melanoma acral-lentiginoso.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia, inmunosupresión y/o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Quimioterapia previa, terapia dirigida y/o terapia de moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas (o 4 vidas medias) antes del Día 1 del estudio.
• Pacientes que no se han recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o endocrinopatía al inicio del estudio o ≤ Grado 2) de eventos adversos (EA) debido a un agente administrado previamente.

• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación.

  --- Se permite un período de lavado de 2 semanas para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el SNC.

• Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva en la selección. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

  • Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea.
  • Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

  --- Nota: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

• Neoplasia maligna no hematológica concurrente dentro de los 3 años posteriores a los datos de la primera dosis planificada de terapia, excepto para tumores con un riesgo insignificante de metástasis y/o muerte como se define a continuación:

  • Neoplasias malignas no invasivas tratadas adecuadamente, incluidas, entre otras, melanoma in situ (MIS), carcinoma cutáneo de células escamosas (cSCC), cSCC in situ, carcinoma de células basales (BCC), CIS de cuello uterino o DCIS/LCIS de mama.
  • Adenocarcinoma de próstata en etapa inicial de bajo riesgo (T1-T2a N0 M0 y puntaje de Gleason ≤6 y PSA ≤10 ng/mL) para el cual el plan de manejo es vigilancia activa, o adenocarcinoma de próstata con recurrencia solo bioquímica con tiempo de duplicación de PSA documentado de > 12 meses en los que el plan de gestión es de vigilancia activa.
  • Neoplasias malignas hematológicas indolentes para las cuales el plan de manejo es la vigilancia activa que incluye, entre otros, CLL/linfoma indolente. Los pacientes con neoplasias hematológicas malignas de alto riesgo (LMC, LLA, LMA, linfoma de Hodgkin o no Hodgkin) están excluidos incluso si el plan de manejo es vigilancia activa.

• Metástasis activas (es decir, sintomáticas o en crecimiento) del sistema nervioso central (SNC).

  • Nota: Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
  • Se excluyen los pacientes con enfermedad leptomeníngea.
• Tiene hipersensibilidad grave (≥Grado 3) al inhibidor anti-PD(L)1.

• Tiene una enfermedad sistémica que requiere dosis farmacológicas sistémicas de corticosteroides superiores a 10 mg diarios de prednisona (o equivalente).

  • Nota: Los participantes que actualmente reciben esteroides en una dosis de ≤10 mg diarios no necesitan suspender los esteroides antes de la inscripción.
  • Nota: Los participantes que requieren esteroides tópicos, oftalmológicos, inyectados y/o inhalados no están excluidos del estudio.
  • Nota: Los participantes con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren no están excluidos del estudio.
  • Nota: Los participantes que requieren inmunosupresión activa (mayor que la dosis de esteroides discutida anteriormente) por cualquier motivo están excluidos del estudio.
• Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes conocidos de infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] reactivo) y/o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como reactivo anti-VHC).

  • Se pueden inscribir pacientes con hepatitis B/C tratada sin evidencia de infección activa.
  • Los pacientes con antecedentes de Hepatitis B y/o C que han sido tratados con intención curativa pueden inscribirse si no hay evidencia de infección activa (Hepatitis B: HBsAg negativo, Hepatitis C: carga viral del VHC indetectable)
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el estudio o no es lo mejor para el participante participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.