Зимберелимаб (AB122) с ингибитором TIGIT Домваналимаб (AB154) при рецидивирующей/рефрактерной меланоме PD-1

Критерии включения:

• В это исследование будут включены участники мужского/женского пола, которым на день подписания информированного согласия не менее 18 лет с гистологически подтвержденным диагнозом меланомы кожи (или неизвестной первичной).
• Участники мужского пола: Участник мужского пола должен дать согласие на использование противозачаточных средств в период лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

• Участницы женского пола: Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

  • Не женщина детородного возраста (WOCBP); ИЛИ
  • WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

• Участники должны были пройти курс лечения mAb против PD-1/L1, вводимого либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек или другими видами терапии. Прогрессирование лечения PD-1 определяется соответствием всем следующим критериям:

  • Получил как минимум 2 дозы утвержденного mAb против PD-1/L1.
  • Допускаются участники, у которых на фоне или в течение 3 месяцев адъювантной терапии ингибитором анти-PD-(L)1 наступило прогрессирование.
  • Продемонстрировано прогрессирование заболевания после анти-PD-1/L1, как определено RECIST v1.1. Первоначальные признаки БП должны быть подтверждены повторной оценкой не менее чем через 4 недели с даты первого задокументированного БП при отсутствии быстрого клинического прогрессирования (как определено в 4.c).
  • Прогрессирование заболевания было зарегистрировано в течение 12 недель после введения последней дозы mAb против PD-1/L1.
  • Прогрессирующее заболевание, как определено выше. Это определение принимает лечащий врач. После подтверждения ПД начальная дата документации ПД будет считаться датой ПД. mAb против PD/L1 не обязательно должны быть самой последней линией терапии.
• Предварительное лечение антителами против цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена 4 (CTLA-4) допускается, но не является обязательным.
• Предварительное лечение ингибиторами BRAF/MEK (при наличии мутаций BRAF) допускается, но не требуется.
• Участник дает письменное информированное согласие на исследование.

• Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1.

  • У пациентов должно быть по крайней мере одно измеримое поражение и отдельное поражение для биопсии. Пациенты только с 1 поражением могут быть включены после обсуждения со спонсором-исследователем.
  • Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.

• Способен обеспечить только что полученную пункционную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения, ранее не облученного, для проведения биопсии опухоли (базовой, пункционной, инцизионной или эксцизионной).

  --- Биопсия должна соответствовать минимальным критериям отбора проб.

• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна проводиться при скрининге до первой дозы исследуемого вмешательства.

• Иметь адекватную функцию органа, как определено ниже. Образцы должны быть собраны в течение 28 дней до начала исследования.

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л (критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель)
  • Креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН в учреждении (клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать на институциональный стандарт)
  • Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для участников с метастазами в печень)
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов

Критерий исключения:

• Получение предыдущего агента(ов), нацеленного на компоненты пути TIGIT/CD226, включая, помимо прочего, CD226, TIGIT, PVR/CD155 и CD112.
• Диагностика гистологии некожной меланомы, включая меланому слизистой оболочки, глазную/хориоидальную меланому, акрально-лентигинозную меланому.
• Диагноз иммунодефицита, иммуносупрессии и/или получения системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Предшествующая химиотерапия, таргетная терапия и/или низкомолекулярная терапия в течение 2 недель (или 4 периодов полувыведения) до дня исследования 1.
• Пациенты, которые не выздоровели (т. е. эндокринопатия ≤1 степени или на исходном уровне или ≤степени 2) от нежелательных явлений (НЯ), вызванных ранее введенным агентом.

• Получил предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита.

  --- Двухнедельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (≤2 недели лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС.

• Женщина-женщина-женщина с положительным тестом мочи на беременность при скрининге. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.

  • Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа.
  • Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

  --- Примечание. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.

• Сопутствующее негематологическое злокачественное новообразование в течение 3 лет после получения первой запланированной дозы терапии, за исключением опухолей с незначительным риском метастазирования и/или смерти, как определено ниже:

  • Адекватно пролеченные неинвазивные злокачественные новообразования, включая, помимо прочего, меланому in situ (MIS), кожный плоскоклеточный рак (cSCC), in situ cSCC, базально-клеточную карциному (BCC), CIS шейки матки или DCIS/LCIS молочной железы.
  • Ранняя стадия аденокарциномы предстательной железы низкого риска (T1-T2a N0 M0 и оценка по шкале Глисона ≤6 и уровень ПСА ≤10 нг/мл), для которой планом ведения является активное наблюдение, или аденокарцинома простаты с рецидивом только биохимически с документально подтвержденным временем удвоения ПСА > 12 месяцев, в течение которых планируется активное наблюдение.
  • Индолентные гематологические злокачественные новообразования, для которых планом ведения является активное наблюдение, включая, помимо прочего, ХЛЛ/индолентную лимфому. Пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями высокого риска (ХМЛ, ОЛЛ, ОМЛ, лимфома Ходжкина или неходжкинская лимфома) исключаются, даже если планом ведения является активное наблюдение.

• Активные (то есть симптоматические или растущие) метастазы в центральную нервную систему (ЦНС).

  • Примечание. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
  • Исключаются пациенты с лептоменингеальной болезнью.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к ингибитору анти-PD(L)1.

• Имеет системное заболевание, которое требует системных фармакологических доз кортикостероидов, превышающих 10 мг преднизона (или его эквивалента) в день.

  • Примечание. Участникам, которые в настоящее время получают стероиды в дозе ≤10 мг в день, не нужно прекращать прием стероидов до регистрации.
  • Примечание. Участники, которым требуются местные, офтальмологические, инъекционные и/или ингаляционные стероиды, не исключаются из исследования.
  • Примечание. Участники со стабильным гипотиреозом при заместительной гормональной терапии или синдромом Шегрена не исключаются из исследования.
  • Примечание. Участники, которым по какой-либо причине требуется активная иммуносупрессия (доза стероидов выше, чем обсуждалось выше), исключаются из исследования.
• Имеет в анамнезе интерстициальное заболевание легких или активный неинфекционный пневмонит, требующий стероидов, или имеет текущий пневмонит.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

• Имеет известный анамнез гепатита B (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]) и/или известный активный вирус гепатита C (определяется как реактивный анти-HCV).

  • В исследование могут быть включены пациенты с пролеченным гепатитом B/C без признаков активной инфекции.
  • Пациенты с гепатитом B и/или C в анамнезе, которые лечились с лечебной целью, могут быть включены в исследование, если нет признаков активной инфекции (гепатит B: отрицательный HBsAg, гепатит C: неопределяемая вирусная нагрузка HCV)
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.