Zimberelimab (AB122) con inibitore TIGIT Domvanalimab (AB154) nel melanoma PD-1 recidivato/refrattario

Criterio di inclusione:

• Saranno arruolati in questo studio partecipanti di sesso maschile/femminile che abbiano almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di melanoma cutaneo (o primario sconosciuto).
• Partecipanti di sesso maschile: un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un contraccettivo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

• Partecipanti di sesso femminile: una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile (WOCBP); O
  • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

• I partecipanti devono essere progrediti nel trattamento con un mAb anti-PD-1/L1 somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie. La progressione del trattamento PD-1 è definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

  • Ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/L1 approvato.
  • Saranno ammessi i partecipanti che hanno progredito durante/entro 3 mesi dalla terapia adiuvante con inibitore anti-PD-(L)1.
  • Ha dimostrato la progressione della malattia dopo anti-PD-1/L1 come definito da RECIST v1.1. L'evidenza iniziale di PD deve essere confermata da una seconda valutazione non meno di 4 settimane dalla data della prima PD documentata, in assenza di rapida progressione clinica (come definito in 4.c).
  • La progressione della malattia è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/L1.
  • Malattia progressiva come determinato sopra. Questa determinazione è fatta dall'investigatore curante. Una volta confermato il PD, la data iniziale della documentazione PD sarà considerata la data del PD. Non è necessario che mAb anti-PD/L1 sia la linea di terapia più recente somministrata.
• Il trattamento precedente con un anticorpo anti-citotossico antigene 4 associato ai linfociti T (CTLA-4) è consentito ma non richiesto.
• Il trattamento precedente con terapia con inibitori BRAF/MEK (se BRAF mutato) è consentito ma non richiesto.
• Il partecipante fornisce il consenso informato scritto per il processo.

• Presenza di malattia misurabile basata su RECIST 1.1.

  • I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile e una lesione separata per la biopsia. I pazienti con una sola lesione possono essere arruolati previa discussione con lo Sponsor-Investigatore.
  • Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.

• In grado di fornire una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata da sottoporre a biopsia tumorale (core, punch, incisionale o escissionale).

  --- La biopsia deve soddisfare i criteri minimi di campionamento.

• Avere un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita allo screening prima della prima dose dell'intervento dello studio.

• Avere una funzione organica adeguata come definito di seguito. I campioni devono essere raccolti entro 28 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio.

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/µL
  • Piastrine ≥100 000/µL
  • Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L (i criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane)
  • Creatinina OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​× ULN OPPURE ≥30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale (la clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata per norma istituzionale)
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) OPPURE tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

Criteri di esclusione:

• Ricezione di agenti precedenti che prendono di mira i componenti del percorso TIGIT/CD226 inclusi ma non limitati a CD226, TIGIT, PVR/CD155 e CD112.
• Diagnosi delle istologie del melanoma non cutaneo compreso il melanoma della mucosa, il melanoma oculare/coroidale, il melanoma acrale-lentigginoso.
• - Diagnosi di immunodeficienza, immunosoppressione e/o terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento di prova.
• Precedente chemioterapia, terapia mirata e/o terapia con piccole molecole entro 2 settimane (o 4 emivite) prima del Giorno 1 dello studio.
• Pazienti che non si sono ripresi (ovvero, endocrinopatia ≤Grado 1 o al basale o ≤Grado 2) da eventi avversi (AE) dovuti a un agente somministrato in precedenza.

• - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni.

  --- È consentito un periodo di sospensione di 2 settimane per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) per malattie diverse dal sistema nervoso centrale.

• Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo allo screening. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

  • Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo.
  • I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

  --- Nota: la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.

• Tumore maligno non ematologico concomitante entro 3 anni dai dati della prima dose di terapia pianificata ad eccezione dei tumori con un rischio trascurabile di metastasi e/o morte come definito di seguito:

  • Tumori maligni non invasivi adeguatamente trattati inclusi ma non limitati a melanoma in situ (MIS), carcinoma cutaneo a cellule squamose (cSCC), cSCC in situ, carcinoma basocellulare (BCC), CIS della cervice o DCIS/LCIS della mammella.
  • Adenocarcinoma prostatico in stadio iniziale a basso rischio (T1-T2a N0 M0 e punteggio di Gleason ≤6 e PSA ≤10 ng/mL) per il quale il piano di gestione prevede la sorveglianza attiva, o adenocarcinoma prostatico con recidiva solo biochimica con tempo di raddoppio del PSA documentato di > 12 mesi per i quali il piano di gestione è sorveglianza attiva.
  • Neoplasie ematologiche indolenti per le quali il piano di gestione è una sorveglianza attiva, incluso ma non limitato a CLL/linfoma indolente. I pazienti con neoplasie ematologiche ad alto rischio (LMC, LLA, LMA, linfoma di Hodgkin o non-Hodgkin) sono esclusi anche se il piano di gestione prevede la sorveglianza attiva.

• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive (cioè sintomatiche o in crescita).

  • Nota: i partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, ovvero senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
  • Sono esclusi i pazienti con malattia leptomeningea
• Presenta grave ipersensibilità (≥Grado 3) all'inibitore anti-PD(L)1.

• Ha una malattia sistemica che richiede dosi farmacologiche sistemiche di corticosteroidi superiori a 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente).

  • Nota: i partecipanti che stanno attualmente ricevendo steroidi a una dose di ≤10 mg al giorno non devono interrompere gli steroidi prima dell'arruolamento.
  • Nota: i partecipanti che richiedono steroidi topici, oftalmologici, iniettati e/o inalatori non sono esclusi dallo studio.
  • Nota: i partecipanti con ipotiroidismo stabile con sostituzione ormonale o sindrome di Sjogren non sono esclusi dallo studio.
  • Nota: i partecipanti che richiedono un'immunosoppressione attiva (superiore alla dose di steroidi discussa sopra) per qualsiasi motivo sono esclusi dallo studio.
• - Ha una storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

• - Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) e/o infezione attiva nota da virus dell'epatite C (definita come anti-HCV reattiva).

  • Possono essere arruolati pazienti con epatite B/C trattata senza evidenza di infezione attiva.
  • I pazienti con una storia di epatite B e/o C che sono stati trattati con intento curativo possono essere arruolati se non vi è evidenza di infezione attiva (Epatite B: HBsAg negativo, Epatite C: carica virale HCV non rilevabile)
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.