Zimberelimabe (AB122) com Inibidor TIGIT Domvanalimabe (AB154) em Melanoma Recidivante/Refratário PD-1

Critério de inclusão:

• Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de melanoma cutâneo (ou primário desconhecido) serão incluídos neste estudo.
• Participantes do sexo masculino: Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante esse período.

• Participantes do sexo feminino: Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP); OU
  • Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.

• Os participantes devem ter progredido no tratamento com um mAb anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias. A progressão do tratamento de PD-1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

  • Recebeu pelo menos 2 doses de um mAb anti-PD-1/L1 aprovado.
  • Os participantes que progrediram em/dentro de 3 meses de terapia adjuvante com inibidor anti-PD-(L)1 serão permitidos.
  • Demonstrou progressão da doença após anti-PD-1/L1 conforme definido por RECIST v1.1. A evidência inicial de DP deve ser confirmada por uma segunda avaliação não inferior a 4 semanas a partir da data da primeira DP documentada, na ausência de progressão clínica rápida (conforme definido em 4.c).
  • A doença progressiva foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose de mAb anti-PD-1/L1.
  • Doença progressiva conforme determinado acima. Esta determinação é feita pelo investigador responsável pelo tratamento. Uma vez confirmado o PD, a data inicial da documentação do PD será considerada a data do PD. O mAb anti-PD/L1 não precisa ser a linha mais recente de terapia administrada.
• O tratamento prévio com um anticorpo anti-antígeno associado ao linfócito T citotóxico 4 (CTLA-4) é permitido, mas não obrigatório.
• O tratamento prévio com terapia inibidora de BRAF/MEK (se BRAF mutado) é permitido, mas não obrigatório.
• O participante fornece consentimento informado por escrito para o estudo.

• Presença de doença mensurável baseada em RECIST 1.1.

  • Os pacientes precisam ter pelo menos uma lesão mensurável e uma lesão separada para biópsia. Pacientes com apenas 1 lesão podem ser inscritos após discussão com o Patrocinador-Investigador.
  • As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.

• Capaz de fornecer núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral não previamente irradiada para passar por biópsia tumoral (núcleo, punção, incisional ou excisional).

  --- A biópsia deve atender aos critérios mínimos de amostragem.

• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada na triagem antes da primeira dose da intervenção do estudo.

• Ter função de órgão adequada, conforme definido abaixo. As amostras devem ser coletadas até 28 dias antes do início da intervenção do estudo.

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL
  • Plaquetas ≥100 000/µL
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L (os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoietina e sem transfusão de concentrado de hemácias (GVP) nas últimas 2 semanas)
  • Creatinina OU depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​× LSN OU ≥30 mL/min para participantes com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional (a depuração de creatinina (CrCl) deve ser calculada por padrão institucional)
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas)
  • Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

Critério de exclusão:

• Recebimento de componentes de direcionamento de agente(s) anterior(es) da via TIGIT/CD226 incluindo, entre outros, CD226, TIGIT, PVR/CD155 e CD112.
• Diagnóstico de histologias de melanoma não cutâneo, incluindo melanoma de mucosa, melanoma ocular/coroidal, melanoma acral-lentiginoso.
• Diagnóstico de imunodeficiência, imunossupressão e/ou está recebendo terapia sistêmica com esteróides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
• Quimioterapia anterior, terapia direcionada e/ou terapia com moléculas pequenas dentro de 2 semanas (ou 4 meias-vidas) antes do dia 1 do estudo.
• Pacientes que não se recuperaram (isto é, endocrinopatia ≤Grau 1 ou na linha de base ou ≤Grau 2) de eventos adversos (EAs) devido a um agente administrado anteriormente.

• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação.

  --- Um washout de 2 semanas é permitido para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.

• Um WOCBP que tem um teste de gravidez de urina positivo na Triagem. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

  • Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide.
  • Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras).

  --- Nota: A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.

• Malignidade não hematológica concomitante dentro de 3 anos dos dados da primeira dose planejada de terapia, exceto para tumores com risco insignificante de metástase e/ou morte conforme definido abaixo:

  • Malignidades não invasivas adequadamente tratadas, incluindo, entre outros, melanoma in situ (MIS), carcinoma cutâneo de células escamosas (cSCC), in situ cSCC, carcinoma basocelular (BCC), CIS do colo do útero ou DCIS/LCIS da mama.
  • Adenocarcinoma de próstata em estágio inicial de baixo risco (T1-T2a N0 M0 e escore de Gleason ≤6 e PSA ≤10 ng/mL) para o qual o plano de tratamento é vigilância ativa, ou adenocarcinoma de próstata com recorrência apenas bioquímica com tempo documentado de duplicação do PSA de > 12 meses para os quais o plano de manejo é vigilância ativa.
  • Malignidades hematológicas indolentes para as quais o plano de manejo é vigilância ativa, incluindo mas não limitado a LLC/linfoma indolente. Pacientes com malignidades hematológicas de alto risco (LMC, LLA, LMA, linfoma de Hodgkin ou não Hodgkin) são excluídos mesmo que o plano de tratamento seja vigilância ativa.

• Metástases ativas (ou seja, sintomáticas ou em crescimento) do sistema nervoso central (SNC).

  • Nota: Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por imagem repetida (observe que a imagem repetida deve ser realizada durante a triagem), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
  • Pacientes com doença leptomeníngea são excluídos
• Tem hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao inibidor anti-PD(L)1.

• Tem uma doença sistêmica que requer doses farmacológicas sistêmicas de corticosteroides superiores a 10 mg de prednisona por dia (ou equivalente).

  • Nota: Os participantes que estão atualmente recebendo esteróides em uma dose de ≤10 mg por dia não precisam descontinuar os esteróides antes da inscrição.
  • Nota: Os participantes que necessitam de esteroides tópicos, oftalmológicos, injetáveis ​​e/ou inalatórios não são excluídos do estudo.
  • Nota: Participantes com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjögren não são excluídos do estudo.
  • Nota: Os participantes que requerem imunossupressão ativa (maior do que a dose de esteróide discutida acima) por qualquer motivo são excluídos do estudo.
• Tem história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).

• Tem um histórico conhecido de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) e/ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (definida como anti-HCV reativo).

  • Pacientes com Hepatite B/C tratada sem evidência de infecção ativa podem ser inscritos.
  • Pacientes com histórico de Hepatite B e/ou C que foram tratados com intenção curativa podem ser inscritos se não houver evidência de infecção ativa (Hepatite B: HBsAg negativo, Hepatite C: carga viral HCV indetectável)
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.