Zimberelimab (AB122) s inhibitorem TIGIT domvanalimabem (AB154) u PD-1 recidivujícího/refrakterního melanomu

Kritéria pro zařazení:

• Do této studie budou zařazeni muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou kožního melanomu (nebo neznámého primárního).
• Mužští účastníci: Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

• Účastnice: Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP); NEBO
  • WOCBP, který souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.

• Účastníci musí pokročit v léčbě anti-PD-1/L1 mAb podávanou buď jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi. Progrese léčby PD-1 je definována splněním všech následujících kritérií:

  • Dostal alespoň 2 dávky schválené anti-PD-1/L1 mAb.
  • Budou povoleni účastníci, kteří progredovali na adjuvantní terapii anti-PD-(L)1 inhibitorem/do 3 měsíců po ní.
  • Prokázal progresi onemocnění po anti-PD-1/L1, jak je definováno v RECIST v1.1. Počáteční důkaz PD má být potvrzen druhým hodnocením ne méně než 4 týdny od data první dokumentované PD, v nepřítomnosti rychlé klinické progrese (jak je definováno v 4.c).
  • Progresivní onemocnění bylo dokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky anti-PD-1/L1 mAb.
  • Progresivní onemocnění, jak je stanoveno výše. Toto rozhodnutí provádí ošetřující zkoušející. Jakmile je potvrzena PD, bude počáteční datum dokumentace PD považováno za datum PD. Anti-PD/L1 mAb nemusí být poslední linií podávané terapie.
• Předchozí léčba anticytotoxickou protilátkou proti antigenu 4 asociovanému s T lymfocyty (CTLA-4) je povolena, ale není vyžadována.
• Předchozí léčba terapií inhibitory BRAF/MEK (pokud BRAF mutovala) je povolena, ale není vyžadována.
• Účastník poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.

• Přítomnost měřitelného onemocnění na základě RECIST 1.1.

  • Pacienti potřebují mít alespoň jednu měřitelnou lézi a samostatnou lézi pro biopsii. Pacienti s pouze 1 lézí mohou být zařazeni po diskusi se sponzorem-zkoušejícím.
  • Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.

• Schopnost poskytnout nově získanou jádrovou nebo excizní biopsii nádorové léze, která nebyla dříve ozářena pro provedení biopsie nádoru (core, punch, incision nebo excizion).

  --- Biopsie musí splňovat minimální kritéria odběru vzorků.

• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG se provádí při screeningu před první dávkou studijní intervence.

• Mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže. Vzorky musí být odebrány do 28 dnů před zahájením studijní intervence.

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µL
  • Krevní destičky ≥100 000/µL
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l (kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů)
  • Kreatinin OR Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤ 1,5 × ULN NEBO ≥ 30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 × institucionální ULN (clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat za institucionální standard)
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

Kritéria vyloučení:

• Příjem předchozího činidla (činidel) zacílených na složky dráhy TIGIT/CD226 včetně, ale bez omezení na ně, CD226, TIGIT, PVR/CD155 a CD112.
• Diagnostika histologií nekutánního melanomu včetně slizničního melanomu, očního/choroidálního melanomu, akrálně-lentiginózního melanomu.
• Diagnóza imunodeficience, imunosuprese a/nebo léčba systémovými steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Předchozí chemoterapie, cílená terapie a/nebo terapie malými molekulami během 2 týdnů (nebo 4 poločasů) před 1. dnem studie.
• Pacienti, kteří se neuzdravili (tj. ≤ 1. stupně nebo na začátku nebo ≤ 2. stupeň endokrinopatie) z nežádoucích příhod (AE) v důsledku dříve podané látky.

• Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu.

  --- U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povoleno 2týdenní vymývání.

• WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči při screeningu. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.

  • Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu.
  • Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.

• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).

  --- Poznámka: Substituční terapie (např. substituční terapie tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.

• Souběžná nehematologická malignita během 3 let od data první plánované dávky terapie s výjimkou nádorů se zanedbatelným rizikem metastáz a/nebo úmrtí, jak je definováno níže:

  • Adekvátně léčené neinvazivní malignity včetně, ale bez omezení, melanomu in situ (MIS), kožního spinocelulárního karcinomu (cSCC), in situ cSCC, bazaliomu (BCC), CIS děložního čípku nebo DCIS/LCIS prsu.
  • Nízkorizikový adenokarcinom prostaty v časném stadiu (T1-T2a N0 M0 a Gleasonovo skóre ≤6 a PSA ≤10 ng/ml), pro který je plánem léčby aktivní sledování, nebo adenokarcinom prostaty s pouze biochemickou recidivou s dokumentovanou dobou zdvojnásobení PSA > 12 měsíců, po které je v plánu péče aktivní dohled.
  • Indolentní hematologické malignity, pro které je plánem léčby aktivní dohled, včetně, ale bez omezení na CLL/indolentního lymfomu. Pacienti s vysoce rizikovými hematologickými malignitami (CML, ALL, AML, Hodgkinův nebo non-Hodgkinův lymfom) jsou vyloučeni, i když je plánem léčby aktivní sledování.

• Aktivní (tj. symptomatické nebo rostoucí) metastázy centrálního nervového systému (CNS).

  • Poznámka: Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní intervence.
  • Pacienti s leptomeningeální chorobou jsou vyloučeni
• Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na inhibitor anti-PD(L)1.

• Má systémové onemocnění, které vyžaduje systémové farmakologické dávky kortikosteroidů vyšší než 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalent).

  • Poznámka: Účastníci, kteří v současné době dostávají steroidy v dávce ≤10 mg denně, nemusí před zařazením steroidy vysazovat.
  • Poznámka: Účastníci, kteří vyžadují topické, oftalmologické, injekční a/nebo inhalační steroidy, nejsou ze studie vyloučeni.
  • Poznámka: Účastníci s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjogrenovým syndromem nejsou ze studie vyloučeni.
  • Poznámka: Účastníci, kteří z jakéhokoli důvodu vyžadují aktivní imunosupresi (vyšší než dávka steroidů diskutovaná výše), jsou ze studie vyloučeni.
• Má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

• Má známou anamnézu hepatitidy B (definované jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) a/nebo známé aktivní infekce virem hepatitidy C (definované jako anti-HCV reaktivní).

  • Mohou být zařazeni pacienti s léčenou hepatitidou B/C bez známek aktivní infekce.
  • Pacienti s hepatitidou B a/nebo C v anamnéze, kteří byli léčeni s kurativním záměrem, mohou být zařazeni, pokud není prokázána aktivní infekce (hepatitida B: negativní HBsAg, hepatitida C: nedetekovatelná virová nálož HCV)
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.