Zimberelimab (AB122) med TIGIT-hemmer Domvanalimab (AB154) ved PD-1 residiverende/refraktært melanom

Inklusjonskriterier:

• Mannlige/kvinnelige deltakere som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke med histologisk bekreftet diagnose av kutant melanom (eller ukjent primært) vil bli registrert i denne studien.
• Mannlige deltakere: En mannlig deltaker må godta å bruke prevensjon under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i denne perioden.

• Kvinnelige deltakere: En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

  • Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP); ELLER
  • En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.

• Deltakerne må ha kommet videre med behandling med en anti-PD-1/L1 mAb administrert enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre terapier. PD-1 behandlingsprogresjon er definert ved å oppfylle alle følgende kriterier:

  • Har mottatt minst 2 doser av en godkjent anti-PD-1/L1 mAb.
  • Deltakere som har utviklet seg på/innen 3 måneder med adjuvant behandling med anti-PD-(L)1-hemmer vil få tillatelse.
  • Har vist sykdomsprogresjon etter anti-PD-1/L1 som definert av RECIST v1.1. Det første beviset på PD skal bekreftes ved en andre vurdering minst 4 uker fra datoen for den første dokumenterte PD, i fravær av rask klinisk progresjon (som definert i 4.c).
  • Progressiv sykdom er dokumentert innen 12 uker fra siste dose anti-PD-1/L1 mAb.
  • Progressiv sykdom som bestemt ovenfor. Denne avgjørelsen gjøres av den behandlende etterforskeren. Når PD er bekreftet, vil den første datoen for PD-dokumentasjonen bli ansett som datoen for PD. Anti-PD/L1 mAb trenger ikke være den siste behandlingslinjen som administreres.
• Tidligere behandling med et anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen 4 (CTLA-4) antistoff er tillatt, men ikke nødvendig.
• Tidligere behandling med BRAF/MEK-hemmerbehandling (hvis BRAF er mutert) er tillatt, men ikke nødvendig.
• Deltakeren gir skriftlig informert samtykke til forsøket.

• Tilstedeværelse av målbar sykdom basert på RECIST 1.1.

  • Pasienter må ha minst én målbar lesjon og en separat lesjon for biopsi. Pasienter med kun 1 lesjon kan registreres etter diskusjon med sponsor-etterforsker.
  • Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.

• I stand til å gi nylig oppnådd kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålet for å gjennomgå tumorbiopsi (kjerne, punch, incisional eller excisional).

  --- Biopsi må oppfylle minimale prøvetakingskriterier.

• Ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1. ECOG skal evalueres ved screening før den første dosen med studieintervensjon.

• Ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor. Prøver må tas innen 28 dager før start av studieintervensjon.

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/µL
  • Blodplater ≥100 000/µL
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L (Kriterier må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten overføring av pakkede røde blodlegemer (pRBC) innen de siste 2 ukene)
  • Kreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​× ULN ELLER ≥30 mL/min for deltaker med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN (Kreatininclearance (CrCl pr) skal beregnes institusjonell standard)
  • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltakere med levermetastaser)
  • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

Ekskluderingskriterier:

• Mottak av tidligere agent(er) som målretter mot komponenter i TIGIT/CD226-banen inkludert, men ikke begrenset til, CD226, TIGIT, PVR/CD155 og CD112.
• Diagnose av ikke-kutan melanom histologi inkludert slimhinne melanom, okulært/koroidalt melanom, akral-lentiginøst melanom.
• Diagnostisering av immunsvikt, immunsuppresjon og/eller får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av prøvebehandling.
• Tidligere kjemoterapi, målrettet terapi og/eller småmolekylbehandling innen 2 uker (eller 4 halveringstider) før studiedag 1.
• Pasienter som ikke har kommet seg (dvs. ≤grad 1 eller ved baseline eller ≤grad 2 endokrinopati) fra bivirkninger (AE) på grunn av et tidligere administrert middel.

• Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt.

  --- En 2-ukers utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.

• En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest ved Screening. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

  • Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine.
  • Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Har en diagnose av immunsvikt eller mottar kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler).

  --- Merk: Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.

• Samtidig ikke-hematologisk malignitet innen 3 år etter data fra første planlagte behandlingsdose bortsett fra svulster med en ubetydelig risiko for metastaser og/eller død som definert nedenfor:

  • Tilstrekkelig behandlet ikke-invasive maligniteter inkludert, men ikke begrenset til melanom in situ (MIS), kutant plateepitelkarsinom (cSCC), in situ cSCC, basalcellekarsinom (BCC), CIS i livmorhalsen eller DCIS/LCIS i bryst.
  • Lavrisiko tidlig stadium prostata adenokarsinom (T1-T2a N0 M0 og Gleason score ≤6 og PSA ≤10 ng/mL) der behandlingsplanen er aktiv overvåking, eller prostata adenokarsinom med kun biokjemisk residiv med dokumentert PSA-doblingstid på > 12 måneder hvor forvaltningsplanen er aktiv overvåking.
  • Indolente hematologiske maligniteter der behandlingsplanen er aktiv overvåking inkludert, men ikke begrenset til, KLL/indolent lymfom. Pasienter med høyrisiko hematologiske maligniteter (KML, ALL, AML, Hodgkins eller non-Hodgkins lymfom) ekskluderes selv om behandlingsplanen er aktiv overvåking.

• Aktive (dvs. symptomatisk eller voksende) metastaser i sentralnervesystemet (CNS).

  • Merk: Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildebehandling (merk at gjentatt avbildning bør utføres under screening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.
  • Pasienter med leptomeningeal sykdom er ekskludert
• Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor anti-PD(L)1-hemmer.

• Har en systemisk sykdom som krever systemiske farmakologiske doser av kortikosteroider større enn 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende).

  • Merk: Deltakere som for øyeblikket får steroider i en dose på ≤10 mg daglig trenger ikke å seponere steroider før påmelding.
  • Merk: Deltakere som trenger aktuelle, oftalmologiske, injiserte og/eller inhalasjonssteroider er ikke ekskludert fra studien.
  • Merk: Deltakere med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjøgrens syndrom er ikke ekskludert fra studien.
  • Merk: Deltakere som trenger aktiv immunsuppresjon (større enn steroiddose diskutert ovenfor) av en eller annen grunn er ekskludert fra studien.
• Har en historie med interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

• Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) og/eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som anti-HCV-reaktiv) infeksjon.

  • Pasienter med behandlet hepatitt B/C uten tegn på aktiv infeksjon kan inkluderes.
  • Pasienter med hepatitt B og/eller C i anamnesen som har blitt behandlet med kurativ hensikt, kan bli registrert hvis det ikke er tegn på aktiv infeksjon (hepatitt B: negativ HBsAg, hepatitt C: upåviselig HCV-virusmengde)
• Har en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.