在转移性癌症患者中确定玉米黄质单独或与 Pembrolizumab 联合使用的安全性和推荐的 2 期剂量

剂量递增玉米黄质单一疗法的纳入标准

1. IV 期或不可切除的 3 期经组织学证实的实体瘤恶性肿瘤对所有已知可提供临床益处的标准疗法（除非该疗法被禁忌或不能耐受）难治，治疗研究者认为他/她的肿瘤类型。 不要求受试者接受过反应率低于 20% 且无相关生存获益的全身治疗（例如黑色素瘤患者的 DTIC 化疗和高剂量 Interleukin-2）。
2. 年龄 ≥ 18 岁。
3. 表现状态 ECOG 0、1 或 2

4. 足够的器官和骨髓功能如下所述：

   • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcL
   • 血小板≥100,000/mcl
   • 总胆红素 < 1.5 x 正常机构限制，不包括确诊吉尔伯特综合征的患者
   • AST (SGOT)/ALT (SPGT) ≤ 3 x 机构正常上限 (ULN)
   • 肌酐≤ 1.5 x 机构正常上限

5. 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前、参与研究期间以及完成治疗后的 90 天内采取充分的避孕措施。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

   推荐的节育方法是：

   1. 持续使用经批准的荷尔蒙避孕药（避孕药/贴剂、避孕环）、宫内节育器 (IUD)、避孕注射剂 (Depo-Provera)、双屏障方法（带有杀精剂凝胶的隔膜或带有避孕泡沫的避孕套）、性禁欲（无性交）或绝育。
   2. 男性必须同意在研究期间和完成治疗后的 90 天内使用安全套并且不生育或捐献精子

   具有生育潜力的女性是指满足以下至少一项标准的任何女性（无论性取向如何，是否接受过输卵管结扎或选择保持独身）：

   1. 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术
   2. 至少连续 12 个月没有自然绝经（即，在之前连续 12 个月的任何时间有月经）。
6. 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
7. 不需要可测量的疾病，但需要可评估的疾病。
8. 至少3个月的预期寿命

剂量递增玉米黄质单一疗法的排除标准

1. 开始研究治疗前 21 天内接受过化疗或放疗的患者，或由于 21 天前给药导致的不良事件未恢复至 1 级或以下的患者，不包括脱发、gd 2 疲劳、gd 2 听力损失铂剂和内分泌病稳定替代疗法。

   （患者可能未接受任何其他研究药物或伴随化疗或放疗。 激素疗法不是排他性的。）

2. 活动性脑转移患者需要使用类固醇进行姑息治疗，并且在放射治疗或手术后至少 4 周内情况不稳定。
3. 软脑膜癌病
4. 归因于与玉米黄质化学或生物成分相似的化合物的过敏反应史。
5. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、不稳定的心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
6. 患有另一种原发性恶性肿瘤至少 3 年未缓解的患者。 例外情况包括非黑色素瘤皮肤癌、已治愈且前列腺特异性抗原正常的局限性前列腺癌、低风险前列腺癌期待随访、已切除的 I 期结直肠癌、已切除的 1 期乳腺癌宫颈活检原位癌、已切除的原位黑色素瘤或鳞状上皮内癌PAP 涂片​​上的病变。
7. 由于先天性异常的可能性和该方案可能伤害哺乳婴儿的可能性，患者不得怀孕或哺乳。 有生育潜力的女性在接受首次研究治疗之前必须进行血清或尿液妊娠试验阴性
8. 无法吞咽药片。

剂量递增玉米黄质加帕博利珠单抗的纳入标准

1. IV 期或不可切除的 3 期组织学证实的实体瘤恶性肿瘤，pembrolizumab 已获得 FDA 批准并在先前的 PD-1 或​​ PD-L1 治疗中取得进展，并且如果适用于所有已知可提供临床益处的标准疗法难治的癌症类型（除非该疗法是禁忌或不能耐受）治疗研究者认为他/她的肿瘤类型。 不要求受试者接受过反应率低于 20% 且无相关生存获益的全身治疗（例如黑色素瘤患者的 DTIC 化疗和高剂量 Interleukin-2）。
2. 患者必须在使用 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂治疗期间或之后出现症状或影像学进展。 这被定义为在开始使用 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂后获得的影像，显示出与转移或先前存在的转移的生长一致的新病变，治疗医师认为反映了肿瘤进展，因此停止了免疫治疗。 . 症状进展是指与骨转移相关的骨痛恶化，无法通过影像学准确测量，并且治疗医师已停止免疫治疗。
3. 年龄 ≥ 18 岁。
4. 性能状态 ECOG 0、1 或 2。

5. 足够的器官和骨髓功能如下所述：

   • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcL
   • 血小板≥100,000/mcl
   • 总胆红素）≤ 1.5 x 正常机构限制，不包括确诊为吉尔伯特综合征的患者
   • AST (SGOT)/ALT (SPGT) ≤ 3 x 机构正常上限
   • 肌酐≤ 1.5 x 机构正常上限

6. 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前、参与研究期间以及完成治疗后的 90 天内采取充分的避孕措施。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

   推荐的节育方法是：

   1. 持续使用经批准的荷尔蒙避孕药（避孕药/贴剂、避孕环）、宫内节育器 (IUD)、避孕注射剂 (Depo-Provera)、双屏障方法（带有杀精剂凝胶的隔膜或带有避孕泡沫的避孕套）、性禁欲（无性交）或绝育。
   2. 男性必须同意在研究期间和完成治疗后的 90 天内使用安全套并且不生育或捐献精子

   具有生育潜力的女性是指满足以下至少一项标准的任何女性（无论性取向如何，是否接受过输卵管结扎或选择保持独身）：

   1. 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术
   2. 至少连续 12 个月没有自然绝经（即，在之前连续 12 个月的任何时间有月经）。
7. 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
8. 不需要可测量的疾病，但需要可评估的疾病
9. 至少3个月的预期寿命

玉米黄质加帕博利珠单抗的排除标准

1. 在进入研究前 21 天内接受过免疫疗法、化学疗法或放射疗法的患者，或因 21 天前服用药物引起的不良事件未恢复至 1 级或更低的患者，不包括脱发、gd 2 疲劳、gd 2 听力损失来自铂剂和内分泌疾病的稳定替代疗法。
2. 与 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂相关的先前 3 级或更高级别的免疫介导毒性。 与 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂相关的先前 2 级或更高级别的结肠炎、腹泻、肝炎、神经系统、心脏、免疫介导的毒性。 例外包括白斑病和受控的内分泌病。
3. 患者可能未接受任何其他研究药物或伴随化疗或放疗。
4. 每天服用相当于或大于 10 毫克口服泼尼松的口服类固醇的患者。
5. 无法吞咽药片。
6. 归因于与玉米黄质化学或生物成分相似的化合物的过敏反应史。
7. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、不受控制的心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
8. 由于先天性异常的可能性和该方案可能伤害哺乳婴儿的可能性，患者不得怀孕或哺乳。 有生育潜力的女性在接受首次研究治疗之前必须进行血清或尿液妊娠试验阴性
9. 活动性脑转移患者需要用类固醇进行姑息治疗，放疗或手术后至少 4 周内不稳定
10. 软脑膜癌病
11. 患有另一种原发性恶性肿瘤至少 3 年未缓解的患者。 例外情况包括非黑色素瘤皮肤癌、已治愈且前列腺特异性抗原正常的局限性前列腺癌、低风险前列腺癌、已切除的 1 期结肠癌、已切除的 1 期乳腺癌、活检原位宫颈癌、已切除的原位黑色素瘤、或 PAP 涂片​​上的鳞状上皮内病变。