Stanovte bezpečnost a doporučené dávkování zeaxanthinu ve fázi 2 samotného nebo v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů s metastatickým karcinomem

Kritéria pro zařazení pro monoterapii zeaxanthinem s eskalací dávky

1. Stádium IV nebo neresekabilní stadium 3 histologicky potvrzená malignita solidního tumoru refrakterní ke všem standardním terapiím, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos (pokud terapie není kontraindikována nebo netolerovatelná) podle názoru ošetřujícího zkoušejícího pro jeho/její typ tumoru. Od subjektů se nevyžaduje, aby dostávali systémové terapie, které mají míru odezvy pod 20 % bez souvisejícího přínosu pro přežití (například chemoterapie DTIC a vysoké dávky interleukinu-2 u pacientů s melanomem).
2. Věk ≥ 18 let.
3. Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2

4. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je popsáno níže:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
   • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
   • Celkový bilirubin < 1,5 x normální ústavní limity s výjimkou pacientů s potvrzeným Gilbertovým syndromem
   • AST (SGOT)/ALT (SPGT) ≤ 3 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu

5. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po ukončení terapie. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

   Doporučené metody antikoncepce jsou:

   1. Důsledné používání schválené hormonální antikoncepce (antikoncepční pilulky/náplasti, kroužky), nitroděložní tělísko (IUD), antikoncepční injekce (Depo-Provera), metody dvojité bariéry (bránice se spermicidním gelem nebo kondomy s antikoncepční pěnou), sexuální abstinence (žádný pohlavní styk) nebo sterilizace.
   2. Muži musí po dobu trvání studie a 90 dnů po ukončení terapie souhlasit s používáním kondomu a nepočít dítě nebo darovat sperma

   Žena ve fertilním věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle vlastního uvážení), která splňuje alespoň jedno z následujících kritérií:

   1. Neprodělal hysterektomii ani bilaterální ooforektomii
   2. Nebyla přirozeně postmenopauzální alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).
6. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
7. Není vyžadováno měřitelné onemocnění, ale je vyžadováno vyhodnotitelné onemocnění.
8. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce

Kritéria vyloučení pro monoterapii zeoxanthinem s eskalací dávky

1. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 21 dnů před zahájením studijní léčby, nebo ti, kteří se nezotabili na stupeň 1 nebo nižší z nežádoucích účinků v důsledku látek podaných více než 21 dnů dříve, s výjimkou alopecie, únavy gd 2, ztráty sluchu gd 2 z platinovou látkou a endokrinopatie na stabilní substituční terapii.

   (Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky nebo souběžnou chemoterapii nebo radiační terapii. Hormonální terapie není vyloučena.)

2. Pacienti s aktivními mozkovými metastázami vyžadujícími paliaci steroidy a nejsou stabilní po dobu nejméně 4 týdnů po radiační terapii nebo operaci.
3. Leptomeningeální karcinomatóza
4. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako zeaxanthin.
5. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, nestabilní srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
6. Pacienti s jiným primárním maligním onemocněním, které není v remisi alespoň 3 roky. Výjimky zahrnují nemelanomový karcinom kůže, terapeuticky léčený lokalizovaný karcinom prostaty s normálním prostatickým specifickým antigenem, nízkorizikový karcinom prostaty sledovaný s očekáváním, kolorektální karcinom stadia I resekovaný, resekovaný karcinom prsu stadia 1, karcinom děložního čípku in situ na biopsii, melanom in situ resekovaný nebo dlaždicový intraepiteliální léze na PAP nátěru.
7. Pacientky nesmějí být těhotné nebo kojící z důvodu možného výskytu vrozených abnormalit a potenciálu tohoto režimu poškodit kojené děti. Ženy ve fertilním věku musí mít před první dávkou studijní léčby negativní těhotenský test v séru nebo moči
8. Neschopnost spolknout pilulky.

Kritéria zahrnutí pro eskalaci dávky zeoxanthin plus pembrolizumab

1. Stádium IV nebo neresekabilní stadia 3 histologicky potvrzená malignita solidního tumoru, pro kterou je pembrolizumab schválen FDA a progredoval při předchozí terapii PD-1 nebo PD-L1 a pokud je indikován pro typ rakoviny refrakterní na všechny standardní terapie, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos (pokud není terapie kontraindikováno nebo netolerovatelné) podle názoru ošetřujícího zkoušejícího pro jeho/její typ nádoru. Od subjektů se nevyžaduje, aby dostávali systémové terapie, které mají míru odezvy pod 20 % bez souvisejícího přínosu pro přežití (například chemoterapie DTIC a vysoké dávky interleukinu-2 u pacientů s melanomem).
2. Pacienti museli mít symptomatickou nebo radiografickou progresi během nebo po léčbě inhibitorem PD-1 nebo PD-L1. To je definováno jako zobrazení získané po zahájení podávání inhibitoru PD-1 nebo PD-L1 prokazující novou lézi, která je konzistentní s metastázou nebo růstem již existující metastázy, u které ošetřující lékař cítil, že odráží progresi nádoru, a proto imunoterapii přerušil. . Symptomatická progrese se týká rozvoje zhoršující se bolesti kostí související s kostními metastázami, kterou nelze přesně změřit zobrazením a pro kterou ošetřující lékař přerušil imunoterapii.
3. Věk ≥ 18 let.
4. Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2.

5. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je popsáno níže:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
   • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
   • Celkový bilirubin) ≤ 1,5 x normální ústavní limity s výjimkou pacientů s potvrzeným Gilbertovým syndromem
   • AST (SGOT)/ALT (SPGT) ≤ 3 x ústavní horní hranice normálu
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu

6. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po ukončení terapie. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

   Doporučené metody antikoncepce jsou:

   1. Důsledné používání schválené hormonální antikoncepce (antikoncepční pilulky/náplasti, kroužky), nitroděložní tělísko (IUD), antikoncepční injekce (Depo-Provera), metody dvojité bariéry (bránice se spermicidním gelem nebo kondomy s antikoncepční pěnou), sexuální abstinence (žádný pohlavní styk) nebo sterilizace.
   2. Muži musí po dobu trvání studie a 90 dnů po ukončení terapie souhlasit s používáním kondomu a nepočít dítě nebo darovat sperma

   Žena ve fertilním věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle vlastního uvážení), která splňuje alespoň jedno z následujících kritérií:

   1. Neprodělal hysterektomii ani bilaterální ooforektomii
   2. Nebyla přirozeně postmenopauzální alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).
7. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
8. Není vyžadováno měřitelné onemocnění, ale je vyžadováno vyhodnotitelné onemocnění
9. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce

Kritéria vyloučení pro zeoxanthin plus pembrolizumab

1. Pacienti, kteří podstoupili imunoterapii, chemoterapii nebo radioterapii během 21 dnů před vstupem do studie, nebo pacienti, kteří se nezlepšili na stupeň 1 nebo nižší z nežádoucích příhod v důsledku látek podaných více než 21 dnů dříve, s výjimkou alopecie, únavy gd 2, ztráty sluchu gd 2 z platinové látky a endokrinopatie na stabilní substituční terapii.
2. Imunitně zprostředkovaná toxicita předchozího stupně 3 nebo vyšší související s inhibitorem PD-1 nebo PD-L1. Kolitida předchozího stupně 2 nebo vyšší, průjem, hepatitida, neurologická, kardiální, imunitně zprostředkovaná toxicita související s inhibitorem PD-1 nebo PD-L1. Výjimkou je vitiligo a kontrolované endokrinopatie.
3. Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky nebo souběžnou chemoterapii nebo radiační terapii.
4. Pacienti užívající perorální steroidy v množství nebo vyšším než ekvivalent 10 miligramů perorálního prednisonu denně.
5. Neschopnost spolknout pilulky.
6. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako zeaxanthin.
7. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
8. Pacientky nesmějí být těhotné nebo kojící z důvodu možného výskytu vrozených abnormalit a potenciálu tohoto režimu poškodit kojené děti. Ženy ve fertilním věku musí mít před první dávkou studijní léčby negativní těhotenský test v séru nebo moči
9. Pacienti s aktivními metastázami v mozku vyžadujícími paliaci steroidy, kteří nejsou stabilní alespoň 4 týdny po radiační terapii nebo operaci
10. Leptomeningeální karcinomatóza
11. Pacienti s jiným primárním maligním onemocněním, které není v remisi alespoň 3 roky. Výjimky zahrnují nemelanomový karcinom kůže, kurativně léčený lokalizovaný karcinom prostaty s normálním prostatickým specifickým antigenem, nízkorizikový karcinom prostaty sledovaný v očekávání, resekovaný karcinom tlustého střeva 1. stádia, resekovaný karcinom prsu 1. stádia, cervikální karcinom in situ na biopsii, resekovaný melanom in situ, nebo skvamózní intraepiteliální léze na nátěru PAP.