Określenie bezpieczeństwa i zalecanego dawkowania zeaksantyny w fazie 2 samej lub w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z rakiem przerzutowym

Kryteria włączenia dotyczące zwiększania dawki monoterapii zeaksantyną

1. Stopień IV lub nieoperacyjny stopień 3, potwierdzony histologicznie złośliwość guza litego, oporny na wszystkie standardowe terapie, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne (chyba że terapia jest przeciwwskazana lub nie do zaakceptowania) w opinii prowadzącego badanie dla danego rodzaju nowotworu. Pacjenci nie muszą otrzymywać terapii ogólnoustrojowych, które dają odsetek odpowiedzi poniżej 20% bez powiązanej korzyści w zakresie przeżycia (na przykład chemioterapia DTIC i interleukina-2 w dużych dawkach u pacjentów z czerniakiem).
2. Wiek ≥ 18 lat.
3. Stan wydajności ECOG 0, 1 lub 2

4. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku, jak opisano poniżej:

   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
   • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
   • Bilirubina całkowita < 1,5 x normy obowiązujące w danej placówce, z wyłączeniem pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta
   • AST (SGOT)/ALT (SPGT) ≤ 3 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
   • Kreatynina ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy

5. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed przystąpieniem do badania, przez cały czas trwania badania i przez 90 dni po zakończeniu leczenia. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

   Zalecane metody antykoncepcji to:

   1. Konsekwentne stosowanie zatwierdzonej antykoncepcji hormonalnej (pigułka/plastry antykoncepcyjne, krążki), Wkładki wewnątrzmacicznej (IUD), Zastrzyki antykoncepcyjne (Depo-Provera), Metody podwójnej bariery (membrana z żelem plemnikobójczym lub prezerwatywy z pianką antykoncepcyjną), Wstrzemięźliwość seksualna (brak współżycia) lub sterylizacja.
   2. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatywy i nie spłodzenie dziecka lub oddanie nasienia na czas trwania badania i przez 90 dni po zakończeniu terapii

   Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, która przeszła podwiązanie jajowodów lub pozostaje w celibacie z wyboru), która spełnia co najmniej jedno z następujących kryteriów:

   1. Nie przeszedł histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników
   2. Nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 12 kolejnych miesięcy).
6. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.
7. Choroba mierzalna nie jest wymagana, ale wymagana jest choroba możliwa do oceny.
8. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące

Kryteria wyłączenia ze zwiększania dawki monoterapii zeoksantyną

1. Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub ci, którzy nie wrócili do stopnia 1 lub niższego po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych środkami podanymi ponad 21 dni wcześniej z wyłączeniem łysienia, gd 2 zmęczenie, gd 2 utrata słuchu z platyny i endokrynopatie podczas stabilnej terapii zastępczej.

   (Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych innych badanych leków ani jednocześnie chemioterapii lub radioterapii. Terapia hormonalna nie wyklucza).

2. Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu wymagający leczenia paliatywnego steroidami i niestabilni przez co najmniej 4 tygodnie po radioterapii lub zabiegu chirurgicznym.
3. Rak opon mózgowo-rdzeniowych
4. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do zeaksantyny.
5. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, niestabilna arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
6. Pacjenci z innym pierwotnym nowotworem złośliwym bez remisji przez co najmniej 3 lata. Wyjątki obejmują nieczerniakowego raka skóry, leczonego miejscowo raka gruczołu krokowego z prawidłowym antygenem specyficznym dla gruczołu krokowego, raka gruczołu krokowego niskiego ryzyka obserwowanego wyczekująco, wyciętego raka jelita grubego w stadium I, wyciętego raka piersi w stadium 1, raka szyjki macicy in situ w biopsji, czerniaka po resekcji in situ lub raka płaskonabłonkowego śródnabłonkowego zmiana w rozmazie PAP.
7. Pacjentkom nie wolno być w ciąży ani karmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia wad wrodzonych oraz potencjalne szkodliwe działanie tego schematu na karmione niemowlęta. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
8. Niemożność połknięcia tabletek.

Kryteria włączenia dotyczące zwiększania dawki zeoksantyny i pembrolizumabu

1. Potwierdzony histologicznie złośliwość guza litego w stadium IV lub nieoperacyjnym stadium 3, dla którego pembrolizumab został zatwierdzony przez FDA i z progresją w trakcie wcześniejszej terapii PD-1 lub PD-L1 oraz jeśli jest wskazany w typie nowotworu opornego na wszystkie standardowe terapie, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne (chyba że terapia jest przeciwwskazane lub nie do zniesienia) w opinii badacza prowadzącego jego/jej typ nowotworu. Pacjenci nie muszą otrzymywać terapii ogólnoustrojowych, które dają odsetek odpowiedzi poniżej 20% bez powiązanej korzyści w zakresie przeżycia (na przykład chemioterapia DTIC i interleukina-2 w dużych dawkach u pacjentów z czerniakiem).
2. Pacjenci musieli wykazywać progresję objawową lub radiograficzną podczas lub po leczeniu inhibitorem PD-1 lub PD-L1. Jest to definiowane jako obrazowanie uzyskane po rozpoczęciu podawania inhibitora PD-1 lub PD-L1 wykazujące nową zmianę chorobową, która jest zgodna z przerzutami lub wzrostem istniejącego wcześniej przerzutu, który zdaniem lekarza prowadzącego odzwierciedla postęp nowotworu i dlatego przerwał immunoterapię. . Progresja objawowa odnosi się do nasilenia bólu kości związanego z przerzutami do kości, którego nie można dokładnie zmierzyć za pomocą badań obrazowych iw przypadku którego lekarz prowadzący przerwał immunoterapię.
3. Wiek ≥ 18 lat.
4. Stan wydajności ECOG 0, 1 lub 2.

5. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku, jak opisano poniżej:

   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
   • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
   • bilirubina całkowita) ≤ 1,5 x normy obowiązujące w danej placówce, z wyłączeniem pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta
   • AST (SGOT)/ALT (SPGT) ≤ 3 x instytucjonalna górna granica normy
   • Kreatynina ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy

6. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed przystąpieniem do badania, przez cały czas trwania badania i przez 90 dni po zakończeniu leczenia. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

   Zalecane metody antykoncepcji to:

   1. Konsekwentne stosowanie zatwierdzonej antykoncepcji hormonalnej (pigułka/plastry antykoncepcyjne, krążki), Wkładki wewnątrzmacicznej (IUD), Zastrzyki antykoncepcyjne (Depo-Provera), Metody podwójnej bariery (membrana z żelem plemnikobójczym lub prezerwatywy z pianką antykoncepcyjną), Wstrzemięźliwość seksualna (brak współżycia) lub sterylizacja.
   2. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatywy i nie spłodzenie dziecka lub oddanie nasienia na czas trwania badania i przez 90 dni po zakończeniu terapii

   Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, która przeszła podwiązanie jajowodów lub pozostaje w celibacie z wyboru), która spełnia co najmniej jedno z następujących kryteriów:

   1. Nie przeszedł histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników
   2. Nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 12 kolejnych miesięcy).
7. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.
8. Choroba mierzalna nie jest wymagana, ale wymagana jest choroba możliwa do oceny
9. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące

Kryteria wykluczenia dla zeoksantyny i pembrolizumabu

1. Pacjenci, którzy przeszli immunoterapię, chemioterapię lub radioterapię w ciągu 21 dni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wrócili do stopnia 1 lub niższego po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 21 dni wcześniej, z wyłączeniem łysienia, gd 2 zmęczenie, gd 2 utrata słuchu od platyny i endokrynopatie podczas stabilnej terapii zastępczej.
2. Wcześniejsza toksyczność immunologiczna stopnia 3. lub wyższego związana z inhibitorem PD-1 lub PD-L1. Wcześniejsze zapalenie jelita grubego 2. lub wyższego stopnia, biegunka, zapalenie wątroby, toksyczność neurologiczna, sercowa, immunologiczna związana z inhibitorem PD-1 lub PD-L1. Wyjątki obejmują bielactwo i kontrolowane endokrynopatie.
3. Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych badanych leków ani jednocześnie chemioterapii lub radioterapii.
4. Pacjenci przyjmujący doustne steroidy w dawce równej lub większej niż 10 miligramów doustnego prednizonu dziennie.
5. Niemożność połknięcia tabletek.
6. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do zeaksantyny.
7. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowana arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
8. Pacjentkom nie wolno być w ciąży ani karmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia wad wrodzonych oraz potencjalne szkodliwe działanie tego schematu na karmione niemowlęta. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
9. Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu wymagający leczenia paliatywnego sterydami niestabilni przez co najmniej 4 tygodnie po radioterapii lub zabiegu chirurgicznym
10. Rak opon mózgowo-rdzeniowych
11. Pacjenci z innym pierwotnym nowotworem złośliwym bez remisji przez co najmniej 3 lata. Wyjątki obejmują nieczerniakowego raka skóry, leczonego miejscowo raka gruczołu krokowego z prawidłowym antygenem specyficznym dla gruczołu krokowego, raka gruczołu krokowego niskiego ryzyka obserwowanego wyczekująco, wyciętego raka okrężnicy w stadium 1, wyciętego raka piersi w stadium 1, raka szyjki macicy in situ w biopsji, czerniaka po resekcji in situ, lub płaskonabłonkowa zmiana śródnabłonkowa w rozmazie PAP.