Determinare la sicurezza e il dosaggio raccomandato di fase 2 della zeaxantina da sola o in combinazione con pembrolizumab nei pazienti con cancro metastatico

Criteri di inclusione per monoterapia con zeaxantina ad aumento della dose

1. Tumore maligno solido di stadio IV o stadio 3 non resecabile confermato istologicamente refrattario a tutte le terapie standard note per fornire benefici clinici (a meno che la terapia non sia controindicata o intollerabile) secondo l'opinione dello sperimentatore curante per il suo tipo di tumore. Non è necessario che i soggetti abbiano ricevuto terapie sistemiche con tassi di risposta inferiori al 20% senza alcun beneficio di sopravvivenza associato (ad esempio chemioterapia DTIC e interleuchina-2 ad alte dosi nei pazienti con melanoma).
2. Età ≥ 18 anni.
3. Performance status ECOG 0, 1 o 2

4. Adeguata funzione degli organi e del midollo come descritto di seguito:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
   • Piastrine ≥ 100.000/mcl
   • Bilirubina totale <1,5 volte i normali limiti istituzionali esclusi i pazienti con sindrome di Gilbert confermata
   • AST (SGOT)/ALT (SPGT) ≤ 3 x il limite superiore istituzionale della norma (ULN)
   • Creatinina ≤ 1,5 x il limite superiore istituzionale del normale

5. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento della terapia. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.

   I metodi raccomandati per il controllo delle nascite sono:

   1. L'uso coerente di una contraccezione ormonale approvata (pillola anticoncezionale/cerotti, anelli), Un dispositivo intrauterino (IUD), Iniezione contraccettiva (Depo-Provera), Metodi a doppia barriera (diaframma con gel spermicida o preservativi con schiuma contraccettiva), Astinenza sessuale (nessun rapporto sessuale) o Sterilizzazione.
   2. Gli uomini devono accettare di usare un preservativo e non procreare o donare sperma per la durata dello studio e per 90 giorni dopo il completamento della terapia

   Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dopo aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa almeno uno dei seguenti criteri:

   1. Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale
   2. Non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi).
6. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto.
7. Non è richiesta una malattia misurabile ma è richiesta una malattia valutabile.
8. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi

Criteri di esclusione per la monoterapia con zeoxantina ad aumento della dose

1. Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia nei 21 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio o coloro che non si sono ripresi al grado 1 o inferiore da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 21 giorni prima esclusa alopecia, affaticamento gd 2, perdita dell'udito gd 2 da agente al platino ed endocrinopatie in terapia sostitutiva stabile.

   (I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali o chemioterapia o radioterapia concomitanti. La terapia ormonale non è esclusiva.)

2. Pazienti con metastasi cerebrali attive che richiedono palliazione con steroidi e non stabili per almeno 4 settimane dopo la radioterapia o l'intervento chirurgico.
3. Carcinosi leptomeningea
4. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile alla zeaxantina.
5. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca instabile o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
6. Pazienti con un altro tumore maligno primario non in remissione da almeno 3 anni. Le eccezioni includono carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato trattato curativamente con antigene prostatico specifico normale, carcinoma prostatico a basso rischio seguito in attesa, carcinoma colorettale in stadio I resecato, carcinoma mammario in stadio 1 carcinoma cervicale in situ su biopsia, melanoma in situ resecato o intraepiteliale squamoso lesione al PAP test.
7. Le pazienti non devono essere in gravidanza o in allattamento a causa della possibilità di anomalie congenite e del potenziale di questo regime di danneggiare i lattanti. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo prima della prima dose del trattamento in studio
8. Incapacità di deglutire le pillole.

Criteri di inclusione per l'aumento della dose di zeoxantina più pembrolizumab

1. Tumore solido maligno di stadio IV o stadio 3 non resecabile confermato istologicamente per il quale pembrolizumab è stato approvato dalla FDA e progredito con una precedente terapia PD-1 o PD-L1 e se indicato per il tipo di tumore refrattario a tutte le terapie standard note per fornire benefici clinici (a meno che la terapia non sia controindicato o intollerabile) secondo il parere dello sperimentatore curante per il suo tipo di tumore. Non è necessario che i soggetti abbiano ricevuto terapie sistemiche con tassi di risposta inferiori al 20% senza alcun beneficio di sopravvivenza associato (ad esempio chemioterapia DTIC e interleuchina-2 ad alte dosi nei pazienti con melanoma).
2. I pazienti devono aver avuto una progressione sintomatica o radiografica durante o dopo il trattamento con un inibitore PD-1 o PD-L1. Questo è definito come l'imaging ottenuto dopo l'inizio dell'inibitore PD-1 o PD-L1 che dimostra una nuova lesione coerente con la metastasi o la crescita di una metastasi preesistente che il medico curante ha ritenuto riflettesse la progressione del tumore e quindi ha interrotto l'immunoterapia. . La progressione sintomatica si riferisce allo sviluppo di un peggioramento del dolore osseo correlato a metastasi ossee che non può essere misurato con precisione all'imaging e per il quale il medico curante aveva interrotto l'immunoterapia.
3. Età ≥ 18 anni.
4. Performance status ECOG 0, 1 o 2.

5. Adeguata funzione degli organi e del midollo come descritto di seguito:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
   • Piastrine ≥ 100.000/mcl
   • Bilirubina totale) ≤ 1,5 x limiti istituzionali normali esclusi i pazienti con sindrome di Gilbert confermata
   • AST (SGOT)/ALT (SPGT) ≤ 3 x limite superiore istituzionale del normale
   • Creatinina ≤ 1,5 x il limite superiore istituzionale del normale

6. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento della terapia. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.

   I metodi raccomandati per il controllo delle nascite sono:

   1. L'uso coerente di una contraccezione ormonale approvata (pillola anticoncezionale/cerotti, anelli), Un dispositivo intrauterino (IUD), Iniezione contraccettiva (Depo-Provera), Metodi a doppia barriera (diaframma con gel spermicida o preservativi con schiuma contraccettiva), Astinenza sessuale (nessun rapporto sessuale) o Sterilizzazione.
   2. Gli uomini devono accettare di usare un preservativo e non procreare o donare sperma per la durata dello studio e per 90 giorni dopo il completamento della terapia

   Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dopo aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa almeno uno dei seguenti criteri:

   1. Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale
   2. Non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi).
7. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto.
8. Non è richiesta una malattia misurabile ma è richiesta una malattia valutabile
9. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi

Criteri di esclusione per zeoxantina più pembrolizumab

1. Pazienti sottoposti a immunoterapia, chemioterapia o radioterapia entro 21 giorni prima dell'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi al grado 1 o inferiore da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 21 giorni prima esclusa alopecia, affaticamento gd 2, perdita dell'udito gd 2 dall'agente del platino e dalle endocrinopatie in terapia sostitutiva stabile.
2. Precedente tossicità immuno-mediata di grado 3 o superiore correlata all'inibitore PD-1 o PD-L1. - Precedente grado 2 o superiore di colite, diarrea, epatite, tossicità neurologica, cardiaca, immuno-mediata correlata all'inibitore PD-1 o PD-L1. Le eccezioni includono la vitiligine e le endocrinopatie controllate.
3. I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali o chemioterapia o radioterapia concomitanti.
4. Pazienti che assumono steroidi orali pari o superiori all'equivalente di 10 milligrammi di prednisone orale al giorno.
5. Incapacità di deglutire le pillole.
6. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile alla zeaxantina.
7. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca incontrollata o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
8. Le pazienti non devono essere in gravidanza o in allattamento a causa della possibilità di anomalie congenite e del potenziale di questo regime di danneggiare i lattanti. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo prima della prima dose del trattamento in studio
9. Pazienti con metastasi cerebrali attive che richiedono palliazione con steroidi non stabili per almeno 4 settimane dopo la radioterapia o l'intervento chirurgico
10. Carcinosi leptomeningea
11. Pazienti con un altro tumore maligno primario non in remissione da almeno 3 anni. Le eccezioni includono carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato trattato curativamente con antigene prostatico specifico normale, carcinoma prostatico a basso rischio seguito in attesa, carcinoma del colon in stadio 1 resecato, carcinoma mammario in stadio 1 resecato, carcinoma cervicale in situ alla biopsia, melanoma in situ resecato, o lesione squamosa intraepiteliale su PAP test.