Determinar segurança e dosagem recomendada de fase 2 de zeaxantina isoladamente ou em combinação com pembrolizumabe em pacientes com câncer metastático

Critérios de inclusão para escalonamento de dose em monoterapia com zeaxantina

1. Malignidade tumoral sólida confirmada histologicamente em estágio IV ou estágio 3 irressecável, refratária a todas as terapias padrão conhecidas por fornecer benefício clínico (a menos que a terapia seja contraindicada ou intolerável) na opinião do investigador do tratamento para seu tipo de tumor. Não é necessário que os indivíduos tenham recebido terapias sistêmicas com taxas de resposta abaixo de 20% sem benefício de sobrevida associado (por exemplo, quimioterapia DTIC e altas doses de Interleucina-2 em pacientes com melanoma).
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Status de desempenho ECOG 0, 1 ou 2

4. Função adequada dos órgãos e da medula, conforme descrito abaixo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
   • Plaquetas ≥ 100.000/mcl
   • Bilirrubina total < 1,5 x os limites institucionais normais, excluindo pacientes com síndrome de Gilbert confirmada
   • AST (SGOT)/ALT (SPGT) ≤ 3 x o limite superior institucional do normal (LSN)
   • Creatinina ≤ 1,5 x o limite superior institucional do normal

5. As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 90 dias após o término da terapia. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

   Os métodos recomendados de controle de natalidade são:

   1. O uso consistente de uma contracepção hormonal aprovada (pílula/adesivos anticoncepcionais, anéis), Um dispositivo intrauterino (DIU), Injeção contraceptiva (Depo-Provera), Métodos de dupla barreira (diafragma com gel espermicida ou preservativos com espuma contraceptiva), Abstinência sexual (sem relação sexual) ou Esterilização.
   2. Os homens devem concordar em usar preservativo e não gerar filhos ou doar esperma durante o estudo e por 90 dias após a conclusão da terapia

   Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter feito uma laqueadura ou permanecer celibatária por opção) que atenda a pelo menos um dos seguintes critérios:

   1. Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral
   2. Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores).
6. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito.
7. Doença mensurável não é necessária, mas doença avaliável é necessária.
8. Esperança de vida de pelo menos 3 meses

Critérios de exclusão para monoterapia com zeoxantina de escalonamento de dose

1. Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia 21 dias antes de iniciar o tratamento do estudo ou aqueles que não se recuperaram para grau 1 ou menos de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 21 dias antes, excluindo alopecia, fadiga gd 2, perda auditiva gd 2 de agente de platina e endocrinopatias em terapia de reposição estável.

   (Os pacientes não podem estar recebendo nenhum outro agente experimental ou quimioterapia ou radioterapia concomitante. A terapia hormonal não é excludente.)

2. Pacientes com metástases cerebrais ativas que requerem paliação com esteróides e não estáveis ​​por pelo menos 4 semanas após radioterapia ou cirurgia.
3. Carcinomatose leptomeníngea
4. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à zeaxantina.
5. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca instável ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
6. Pacientes com outra malignidade primária sem remissão por pelo menos 3 anos. As exceções incluem câncer de pele não melanoma, câncer de próstata localizado tratado curativamente com antígeno específico da próstata normal, câncer de próstata de baixo risco seguido com expectativa, câncer colorretal estágio I ressecado, câncer de mama ressecado estágio 1 carcinoma cervical in situ na biópsia, melanoma in situ ressecado ou intraepitelial escamoso lesão no exame de Papanicolaou.
7. As pacientes não devem estar grávidas ou amamentando devido ao potencial de anormalidades congênitas e ao potencial deste regime de prejudicar lactentes. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes da primeira dose do tratamento do estudo
8. Incapacidade de engolir comprimidos.

Critérios de inclusão para escalonamento de dose zeoxantina mais pembrolizumabe

1. Malignidade de tumor sólido histologicamente confirmada em estágio IV ou estágio 3 irressecável para a qual o pembrolizumabe é aprovado pela FDA e progrediu em terapia anterior com PD-1 ou PD-L1 e se indicado para tipo de câncer refratário a todas as terapias padrão conhecidas por fornecer benefício clínico (a menos que a terapia seja contra-indicado ou intolerável) na opinião do investigador responsável pelo seu tipo de tumor. Não é necessário que os indivíduos tenham recebido terapias sistêmicas com taxas de resposta abaixo de 20% sem benefício de sobrevida associado (por exemplo, quimioterapia DTIC e altas doses de Interleucina-2 em pacientes com melanoma).
2. Os pacientes devem ter tido progressão sintomática ou radiográfica durante ou após o tratamento com um inibidor de PD-1 ou PD-L1. Isso é definido como imagem obtida após o início do inibidor de PD-1 ou PD-L1 demonstrando uma nova lesão consistente com metástase ou crescimento de uma metástase preexistente que o médico responsável sentiu que refletia a progressão do tumor e, portanto, descontinuou a imunoterapia. . A progressão sintomática refere-se ao desenvolvimento de piora da dor óssea relacionada à metástase óssea que não pode ser medida com precisão na imagem e para a qual o médico assistente interrompeu a imunoterapia.
3. Idade ≥ 18 anos.
4. Status de desempenho ECOG 0, 1 ou 2.

5. Função adequada dos órgãos e da medula, conforme descrito abaixo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
   • Plaquetas ≥ 100.000/mcl
   • Bilirrubina total) ≤ 1,5 x limites institucionais normais excluindo pacientes com síndrome de Gilbert confirmada
   • AST (SGOT)/ALT (SPGT) ≤ 3 x limite superior institucional do normal
   • Creatinina ≤ 1,5 x o limite superior institucional do normal

6. As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 90 dias após o término da terapia. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

   Os métodos recomendados de controle de natalidade são:

   1. O uso consistente de uma contracepção hormonal aprovada (pílula/adesivos anticoncepcionais, anéis), Um dispositivo intrauterino (DIU), Injeção contraceptiva (Depo-Provera), Métodos de dupla barreira (diafragma com gel espermicida ou preservativos com espuma contraceptiva), Abstinência sexual (sem relação sexual) ou Esterilização.
   2. Os homens devem concordar em usar preservativo e não gerar filhos ou doar esperma durante o estudo e por 90 dias após a conclusão da terapia

   Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter feito uma laqueadura ou permanecer celibatária por opção) que atenda a pelo menos um dos seguintes critérios:

   1. Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral
   2. Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores).
7. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito.
8. Doença mensurável não é necessária, mas doença avaliável é necessária
9. Esperança de vida de pelo menos 3 meses

Critérios de exclusão para zeoxantina mais pembrolizumabe

1. Pacientes que receberam imunoterapia, quimioterapia ou radioterapia 21 dias antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de grau 1 ou inferior de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 21 dias antes, excluindo alopecia, fadiga gd 2, perda auditiva gd 2 de agente de platina e endocrinopatias em terapia de reposição estável.
2. Grau 3 anterior ou toxicidade imunomediada superior relacionada ao inibidor de PD-1 ou PD-L1. Colite anterior de grau 2 ou superior, diarreia, hepatite, toxicidade neurológica, cardíaca, imunomediada relacionada ao inibidor de PD-1 ou PD-L1. As exceções incluem vitiligo e endocrinopatias controladas.
3. Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental ou quimioterapia ou radioterapia concomitante.
4. Pacientes que tomam esteróides orais em ou mais do que o equivalente a 10 miligramas de prednisona oral diariamente.
5. Incapacidade de engolir comprimidos.
6. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à zeaxantina.
7. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca não controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
8. As pacientes não devem estar grávidas ou amamentando devido ao potencial de anormalidades congênitas e ao potencial deste regime de prejudicar lactentes. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes da primeira dose do tratamento do estudo
9. Pacientes com metástases cerebrais ativas que requerem paliação com esteróides não estáveis ​​por pelo menos 4 semanas após radioterapia ou cirurgia
10. Carcinomatose leptomeníngea
11. Pacientes com outra malignidade primária sem remissão por pelo menos 3 anos. As exceções incluem câncer de pele não melanoma, câncer de próstata localizado tratado curativamente com antígeno específico da próstata normal, câncer de próstata de baixo risco seguido com expectativa, câncer de cólon estágio 1 ressecado, câncer de mama estágio 1 ressecado, carcinoma cervical in situ em biópsia, melanoma in situ ressecado, ou lesão intraepitelial escamosa no exame de Papanicolaou.