Bestimmen Sie die Sicherheit und die empfohlene Phase-2-Dosierung von Zeaxanthin allein oder in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit metastasierendem Krebs

Einschlusskriterien für die Zeaxanthin-Monotherapie mit Dosiseskalation

1. Stadium IV oder inoperables Stadium 3, histologisch bestätigter maligner solider Tumor, der nach Meinung des behandelnden Prüfarztes für seinen/ihren Tumortyp gegenüber allen Standardtherapien refraktär ist, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bieten (es sei denn, die Therapie ist kontraindiziert oder nicht tolerierbar). Die Probanden müssen keine systemischen Therapien mit Ansprechraten unter 20 % ohne damit verbundenen Überlebensvorteil erhalten haben (z. B. DTIC-Chemotherapie und hochdosiertes Interleukin-2 bei Melanompatienten).
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Leistungsstatus ECOG 0, 1 oder 2

4. Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten beschrieben:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
   • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
   • Gesamtbilirubin < 1,5 x die normalen institutionellen Grenzwerte, ausgenommen Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom
   • AST (SGOT)/ALT (SPGT) ≤ 3 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Kreatinin ≤ 1,5 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts

5. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 90 Tage nach Abschluss der Therapie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

   Empfohlene Verhütungsmethoden sind:

   1. Konsequente Anwendung einer zugelassenen hormonellen Empfängnisverhütung (Pille/Pflaster, Ringe), Intrauterinpessar (IUP), Verhütungsspritze (Depo-Provera), Doppelbarrieremethoden (Diaphragma mit spermizidem Gel oder Kondome mit Verhütungsschaum), Sexuelle Abstinenz (kein Geschlechtsverkehr) oder Sterilisation.
   2. Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und für 90 Tage nach Abschluss der Therapie ein Kondom zu verwenden und kein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden

   Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, die sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt:

   1. Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen
   2. Hat seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keine natürliche Postmenopause gehabt (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).
6. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
7. Eine messbare Erkrankung ist nicht erforderlich, aber eine auswertbare Erkrankung ist erforderlich.
8. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten

Ausschlusskriterien für die Zeoxanthin-Monotherapie mit Dosiseskalation

1. Patienten, die innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht auf Grad 1 oder weniger von unerwünschten Ereignissen erholt haben, die auf mehr als 21 Tage zuvor verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind, ausgenommen Alopezie, gd 2-Müdigkeit, gd 2-Hörverlust von Platinmittel und Endokrinopathien bei stabiler Ersatztherapie.

   (Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen oder begleitende Chemotherapie oder Strahlentherapie. Eine Hormontherapie ist nicht ausschließend.)

2. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, die eine Linderung mit Steroiden erfordern und mindestens 4 Wochen nach der Strahlentherapie oder Operation nicht stabil sind.
3. Leptomeningeale Karzinomatose
4. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Zeaxanthin zurückzuführen sind.
5. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, instabile Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
6. Patienten mit einer anderen primären Malignität, die sich seit mindestens 3 Jahren nicht in Remission befindet. Ausnahmen sind nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter lokalisierter Prostatakrebs mit normalem prostataspezifischem Antigen, Prostatakrebs mit niedrigem Risiko, der erwartungsvoll gefolgt wird, Darmkrebs im Stadium I reseziert, Brustkrebs im Stadium 1 reseziert, zervikales Karzinom in situ bei Biopsie, Melanom in situ reseziert oder intraepitheliale Plattenepithelkarzinome Läsion auf PAP-Abstrich.
7. Die Patientinnen dürfen aufgrund der Möglichkeit angeborener Anomalien und der Möglichkeit, gestillten Säuglingen zu schaden, nicht schwanger sein oder stillen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben
8. Unfähigkeit, Pillen zu schlucken.

Einschlusskriterien für die Dosiseskalation Zeoxanthin plus Pembrolizumab

1. Stadium IV oder inoperables Stadium 3, histologisch bestätigter maligner solider Tumor, für den Pembrolizumab von der FDA zugelassen ist und der unter einer vorherigen PD-1- oder PD-L1-Therapie fortgeschritten ist, und falls indiziert für einen Krebstyp, der gegenüber allen Standardtherapien refraktär ist, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bieten (es sei denn, die Therapie ist kontraindiziert oder nicht tolerierbar) nach Meinung des behandelnden Prüfarztes für seinen Tumortyp. Die Probanden müssen keine systemischen Therapien mit Ansprechraten unter 20 % ohne damit verbundenen Überlebensvorteil erhalten haben (z. B. DTIC-Chemotherapie und hochdosiertes Interleukin-2 bei Melanompatienten).
2. Die Patienten müssen während oder nach der Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor eine symptomatische oder radiologische Progression gezeigt haben. Dies ist definiert als Bildgebung, die nach Beginn der Behandlung mit PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren erhalten wurde und eine neue Läsion zeigt, die mit einer Metastasierung oder dem Wachstum einer vorbestehenden Metastase übereinstimmt, die nach Ansicht des behandelnden Arztes eine Tumorprogression widerspiegelt, und brach daher die Immuntherapie ab. . Symptomatische Progression bezieht sich auf die Entwicklung von sich verschlechternden Knochenschmerzen im Zusammenhang mit Knochenmetastasen, die in der Bildgebung nicht genau gemessen werden können und für die der behandelnde Arzt die Immuntherapie abgebrochen hatte.
3. Alter ≥ 18 Jahre.
4. Leistungsstatus ECOG 0, 1 oder 2.

5. Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten beschrieben:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
   • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
   • Gesamtbilirubin) ≤ 1,5 x normale institutionelle Grenzwerte, ausgenommen Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom
   • AST (SGOT)/ALT (SPGT) ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
   • Kreatinin ≤ 1,5 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts

6. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 90 Tage nach Abschluss der Therapie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

   Empfohlene Verhütungsmethoden sind:

   1. Konsequente Anwendung einer zugelassenen hormonellen Empfängnisverhütung (Pille/Pflaster, Ringe), Intrauterinpessar (IUP), Verhütungsspritze (Depo-Provera), Doppelbarrieremethoden (Diaphragma mit spermizidem Gel oder Kondome mit Verhütungsschaum), Sexuelle Abstinenz (kein Geschlechtsverkehr) oder Sterilisation.
   2. Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und für 90 Tage nach Abschluss der Therapie ein Kondom zu verwenden und kein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden

   Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, die sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt:

   1. Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen
   2. Hat seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keine natürliche Postmenopause gehabt (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).
7. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
8. Eine messbare Erkrankung ist nicht erforderlich, aber eine auswertbare Erkrankung ist erforderlich
9. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten

Ausschlusskriterien für Zeoxanthin plus Pembrolizumab

1. Patienten, die sich innerhalb von 21 Tagen vor Aufnahme der Studie einer Immuntherapie, Chemotherapie oder Strahlentherapie unterzogen haben, oder Patienten, die sich aufgrund von vor mehr als 21 Tagen verabreichten Wirkstoffen nicht auf Grad 1 oder niedriger von unerwünschten Ereignissen erholt haben, ausgenommen Alopezie, gd 2-Müdigkeit, gd 2-Hörverlust von Platinmittel und Endokrinopathien auf stabile Ersatztherapie.
2. Frühere immunvermittelte Toxizität Grad 3 oder höher im Zusammenhang mit PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren. Colitis, Diarrhoe, Hepatitis, früher Grad 2 oder höher, neurologische, kardiale, immunvermittelte Toxizität im Zusammenhang mit PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren. Ausnahmen sind Vitiligo und kontrollierte Endokrinopathien.
3. Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen oder begleitende Chemotherapie oder Strahlentherapie.
4. Patienten, die orale Steroide in einer Menge von mindestens 10 mg oralem Prednison täglich einnehmen.
5. Unfähigkeit, Pillen zu schlucken.
6. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Zeaxanthin zurückzuführen sind.
7. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
8. Die Patientinnen dürfen aufgrund der Möglichkeit angeborener Anomalien und der Möglichkeit, gestillten Säuglingen zu schaden, nicht schwanger sein oder stillen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben
9. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, die eine Palliation mit Steroiden erfordern, die mindestens 4 Wochen nach der Strahlentherapie oder Operation nicht stabil sind
10. Leptomeningeale Karzinomatose
11. Patienten mit einer anderen primären Malignität, die sich seit mindestens 3 Jahren nicht in Remission befindet. Ausnahmen sind nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter lokalisierter Prostatakrebs mit normalem prostataspezifischem Antigen, Prostatakrebs mit niedrigem Risiko, der erwartungsvoll gefolgt wird, resezierter Dickdarmkrebs im Stadium 1, resezierter Brustkrebs im Stadium 1, Zervixkarzinom in situ bei Biopsie, Melanom in situ reseziert, oder Plattenepithelläsion auf PAP-Abstrich.