Determinar la seguridad y la dosificación de fase 2 recomendada de zeaxantina sola o en combinación con pembrolizumab en pacientes con cáncer metastásico

Criterios de inclusión para la monoterapia de zeaxantina con escalada de dosis

1. Tumor sólido maligno confirmado histológicamente en estadio IV o estadio 3 no resecable refractario a todas las terapias estándar que se sabe que brindan un beneficio clínico (a menos que la terapia esté contraindicada o sea intolerable) según la opinión del investigador tratante para su tipo de tumor. No es necesario que los sujetos hayan recibido terapias sistémicas que tengan tasas de respuesta inferiores al 20 % sin beneficio de supervivencia asociado (por ejemplo, quimioterapia DTIC y dosis altas de interleucina-2 en pacientes con melanoma).
2. Edad ≥ 18 años.
3. Estado funcional ECOG 0, 1 o 2

4. Función adecuada de órganos y médula como se describe a continuación:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
   • Plaquetas ≥ 100.000/mcl
   • Bilirrubina total < 1,5 x los límites institucionales normales excluyendo pacientes con síndrome de Gilbert confirmado
   • AST (SGOT)/ALT (SPGT) ≤ 3 x el límite superior institucional de la normalidad (LSN)
   • Creatinina ≤ 1,5 x el límite superior institucional de la normalidad

5. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de la terapia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

   Los métodos anticonceptivos recomendados son:

   1. El uso constante de un anticonceptivo hormonal aprobado (píldora/parches anticonceptivos, anillos), Un dispositivo intrauterino (DIU), Inyección anticonceptiva (Depo-Provera), Métodos de doble barrera (Diafragma con gel espermicida o condones con espuma anticonceptiva), Abstinencia sexual (sin relaciones sexuales) o Esterilización.
   2. Los hombres deben aceptar usar un condón y no engendrar un hijo ni donar esperma durante la duración del estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de la terapia.

   Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla al menos uno de los siguientes criterios:

   1. No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral
   2. No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores).
6. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.
7. No se requiere una enfermedad medible, pero sí una enfermedad evaluable.
8. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

Criterios de exclusión para la monoterapia de zeoxantina con escalada de dosis

1. Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de los 21 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o aquellos que no se hayan recuperado hasta el grado 1 o menos de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 21 días antes, excluyendo alopecia, fatiga gd 2, pérdida auditiva gd 2 por agente de platino y endocrinopatías en terapia de reemplazo estable.

   (Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación o quimioterapia o radioterapia concomitantes. La terapia hormonal no es excluyente.)

2. Pacientes con metástasis cerebrales activas que requieran paliación con esteroides y que no estén estables durante al menos 4 semanas después de la radioterapia o la cirugía.
3. Carcinomatosis leptomeníngea
4. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la zeaxantina.
5. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca inestable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
6. Pacientes con otra neoplasia maligna primaria que no haya estado en remisión durante al menos 3 años. Las excepciones incluyen cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado tratado curativamente con antígeno prostático específico normal, cáncer de próstata de bajo riesgo con seguimiento expectante, cáncer colorrectal en estadio I resecado, cáncer de mama en estadio 1 resecado, carcinoma de cuello uterino in situ en biopsia, melanoma in situ resecado o escamoso intraepitelial lesión en la prueba de Papanicolaou.
7. Las pacientes no deben estar embarazadas ni amamantando debido a la posibilidad de anomalías congénitas y la posibilidad de que este régimen dañe a los lactantes. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
8. Incapacidad para tragar pastillas.

Criterios de inclusión para el aumento de dosis de zeoxantina más pembrolizumab

1. Tumor sólido maligno confirmado histológicamente en estadio IV o estadio 3 no resecable para el cual pembrolizumab está aprobado por la FDA y progresó en una terapia previa con PD-1 o PD-L1 y si está indicado para el tipo de cáncer refractario a todas las terapias estándar que se sabe que brindan un beneficio clínico (a menos que la terapia sea contraindicado o intolerable) a juicio del investigador tratante para su tipo de tumor. No es necesario que los sujetos hayan recibido terapias sistémicas que tengan tasas de respuesta inferiores al 20 % sin beneficio de supervivencia asociado (por ejemplo, quimioterapia DTIC y dosis altas de interleucina-2 en pacientes con melanoma).
2. Los pacientes deben haber tenido una progresión sintomática o radiográfica durante o después del tratamiento con un inhibidor de PD-1 o PD-L1. Esto se define como imágenes obtenidas después del inicio del inhibidor de PD-1 o PD-L1 que demuestran una nueva lesión que es compatible con metástasis o el crecimiento de una metástasis preexistente que el médico tratante consideró que reflejaba la progresión del tumor y, por lo tanto, interrumpió la inmunoterapia. . La progresión sintomática se refiere al desarrollo de un empeoramiento del dolor óseo relacionado con la metástasis ósea que no se puede medir con precisión en las imágenes y para el cual el médico tratante suspendió la inmunoterapia.
3. Edad ≥ 18 años.
4. Estado funcional ECOG 0, 1 o 2.

5. Función adecuada de órganos y médula como se describe a continuación:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
   • Plaquetas ≥ 100.000/mcl
   • Bilirrubina total) ≤ 1,5 x límites institucionales normales excluyendo pacientes con síndrome de Gilbert confirmado
   • AST (SGOT)/ALT (SPGT) ≤ 3 x límite superior institucional de la normalidad
   • Creatinina ≤ 1,5 x el límite superior institucional de la normalidad

6. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de la terapia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

   Los métodos anticonceptivos recomendados son:

   1. El uso constante de un anticonceptivo hormonal aprobado (píldora/parches anticonceptivos, anillos), Un dispositivo intrauterino (DIU), Inyección anticonceptiva (Depo-Provera), Métodos de doble barrera (Diafragma con gel espermicida o condones con espuma anticonceptiva), Abstinencia sexual (sin relaciones sexuales) o Esterilización.
   2. Los hombres deben aceptar usar un condón y no engendrar un hijo ni donar esperma durante la duración del estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de la terapia.

   Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla al menos uno de los siguientes criterios:

   1. No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral
   2. No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores).
7. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.
8. No se requiere enfermedad medible, pero se requiere enfermedad evaluable
9. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

Criterios de exclusión para zeoxantina más pembrolizumab

1. Pacientes que hayan recibido inmunoterapia, quimioterapia o radioterapia dentro de los 21 días anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado al grado 1 o menos de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 21 días antes, excluyendo alopecia, fatiga gd 2, pérdida auditiva gd 2 del agente de platino y endocrinopatías en terapia de reemplazo estable.
2. Toxicidad previa mediada por el sistema inmunitario de grado 3 o superior relacionada con el inhibidor de PD-1 o PD-L1. Colitis previa de grado 2 o superior, diarrea, hepatitis, toxicidad neurológica, cardíaca, mediada por el sistema inmunitario relacionada con el inhibidor de PD-1 o PD-L1. Las excepciones incluyen vitíligo y endocrinopatías controladas.
3. Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación o quimioterapia o radioterapia concomitantes.
4. Pacientes que toman esteroides orales en o más del equivalente de 10 miligramos de prednisona oral al día.
5. Incapacidad para tragar pastillas.
6. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la zeaxantina.
7. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
8. Las pacientes no deben estar embarazadas ni amamantando debido a la posibilidad de anomalías congénitas y la posibilidad de que este régimen dañe a los lactantes. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
9. Pacientes con metástasis cerebrales activas que requieren paliación con esteroides no estables durante al menos 4 semanas después de la radioterapia o la cirugía
10. Carcinomatosis leptomeníngea
11. Pacientes con otra neoplasia maligna primaria que no haya estado en remisión durante al menos 3 años. Las excepciones incluyen cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado tratado curativamente con antígeno prostático específico normal, cáncer de próstata de bajo riesgo con seguimiento expectante, cáncer de colon en estadio 1 resecado, cáncer de mama en estadio 1 resecado, carcinoma de cuello uterino in situ en biopsia, melanoma in situ resecado, o lesión intraepitelial escamosa en la prueba de Papanicolaou.