Bepaal veiligheid en aanbevolen fase 2-dosering van zeaxanthine alleen of in combinatie met pembrolizumab bij patiënten met gemetastaseerde kanker

Opnamecriteria voor dosisescalatie monotherapie met zeaxanthine

1. Stadium IV of inoperabel stadium 3 histologisch bevestigde maligniteit van een solide tumor ongevoelig voor alle standaardtherapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren (tenzij de therapie gecontra-indiceerd of ondraaglijk is) naar de mening van de behandelend onderzoeker voor zijn/haar tumortype. Proefpersonen hoeven geen systemische therapieën te hebben ondergaan met responspercentages van minder dan 20% zonder bijbehorend overlevingsvoordeel (bijvoorbeeld DTIC-chemotherapie en hoge dosis interleukine-2 bij melanoompatiënten).
2. Leeftijd ≥ 18 jaar.
3. Prestatiestatus ECOG 0, 1 of 2

4. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder beschreven:

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
   • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
   • Totaal bilirubine < 1,5 x de normale institutionele limieten exclusief patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert
   • AST (SGOT)/ALT (SPGT) ≤ 3 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN)
   • Creatinine ≤ 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal

5. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voordat ze aan het onderzoek beginnen, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na voltooiing van de therapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

   Aanbevolen anticonceptiemethoden zijn:

   1. Het consistente gebruik van een goedgekeurde hormonale anticonceptie (anticonceptiepil/pleisters, ringen), een intra-uterien apparaat (IUD), anticonceptie-injectie (Depo-Provera), methoden met dubbele barrière (diafragma met zaaddodende gel of condooms met anticonceptieschuim), seksuele onthouding (geen geslachtsgemeenschap) of Sterilisatie.
   2. Mannen moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken en geen kind te verwekken of sperma te doneren voor de duur van het onderzoek en gedurende 90 dagen na voltooiing van de therapie

   Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair is gebleven) die aan ten minste een van de volgende criteria voldoet:

   1. Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan
   2. Is gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden).
6. Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
7. Meetbare ziekte is niet vereist, maar evalueerbare ziekte is vereist.
8. Levensverwachting van minimaal 3 maanden

Uitsluitingscriteria voor dosisescalatie monotherapie met zeoxanthine

1. Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 21 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of patiënten die niet zijn hersteld tot graad 1 of minder van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 21 dagen eerder zijn toegediend, met uitzondering van alopecia, gd 2 vermoeidheid, gd 2 gehoorverlies door platinamiddel, en endocrinopathieën op stabiele substitutietherapie.

   (Patiënten krijgen mogelijk geen andere onderzoeksgeneesmiddelen of gelijktijdige chemotherapie of bestralingstherapie. Hormonale therapie is niet exclusief.)

2. Patiënten met actieve hersenmetastasen die palliatie met steroïden nodig hebben en niet stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken na bestraling of operatie.
3. Leptomeningeale carcinomatose
4. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als zeaxanthine.
5. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, onstabiele hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
6. Patiënten met een andere primaire maligniteit die niet in remissie zijn gedurende ten minste 3 jaar. Uitzonderingen zijn onder meer niet-melanome huidkanker, curatief behandelde gelokaliseerde prostaatkanker met normaal prostaatspecifiek antigeen, prostaatkanker met een laag risico afwachtend gevolgd, stadium I colorectale kanker gereseceerd, gereseceerde stadium 1 borstkanker cervicaal carcinoom in situ op biopsie, melanoom in situ gereseceerd of plaveiselcel intra-epitheliaal laesie op PAP-uitstrijkje.
7. Patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege de mogelijkheid van aangeboren afwijkingen en de mogelijkheid van dit regime om zuigelingen te schaden. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
8. Onvermogen om pillen door te slikken.

Opnamecriteria voor dosisverhoging zeoxanthine plus pembrolizumab

1. Stadium IV of inoperabel stadium 3 histologisch bevestigde maligniteit van een solide tumor waarvoor pembrolizumab door de FDA is goedgekeurd en progressie vertoonde op eerdere PD-1- of PD-L1-therapie en indien geïndiceerd voor kankertype dat ongevoelig is voor alle standaardtherapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren (tenzij de therapie is gecontra-indiceerd of ondraaglijk) naar de mening van de behandelend onderzoeker voor zijn/haar tumortype. Proefpersonen hoeven geen systemische therapieën te hebben ondergaan met responspercentages van minder dan 20% zonder bijbehorend overlevingsvoordeel (bijvoorbeeld DTIC-chemotherapie en hoge dosis interleukine-2 bij melanoompatiënten).
2. Patiënten moeten symptomatische of radiografische progressie hebben gehad tijdens of na behandeling met een PD-1- of PD-L1-remmer. Dit wordt gedefinieerd als beeldvorming verkregen na de start van PD-1- of PD-L1-remmer die een nieuwe laesie aantoont die consistent is met metastase of groei van een reeds bestaande metastase die volgens de behandelend arts tumorprogressie weerspiegelde en daarom de immunotherapie stopte. . Symptomatische progressie verwijst naar de ontwikkeling van verergerende botpijn gerelateerd aan botmetastase die niet nauwkeurig kan worden gemeten op beeldvorming en waarvoor de behandelend arts de immunotherapie had stopgezet.
3. Leeftijd ≥ 18 jaar.
4. Prestatiestatus ECOG 0, 1 of 2.

5. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder beschreven:

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
   • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
   • Totaal bilirubine) ≤ 1,5 x de normale institutionele limieten exclusief patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert
   • AST (SGOT)/ALT (SPGT) ≤ 3 x institutionele bovengrens van normaal
   • Creatinine ≤ 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal

6. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voordat ze aan het onderzoek beginnen, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na voltooiing van de therapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

   Aanbevolen anticonceptiemethoden zijn:

   1. Het consistente gebruik van een goedgekeurde hormonale anticonceptie (anticonceptiepil/pleisters, ringen), een intra-uterien apparaat (IUD), anticonceptie-injectie (Depo-Provera), methoden met dubbele barrière (diafragma met zaaddodende gel of condooms met anticonceptieschuim), seksuele onthouding (geen geslachtsgemeenschap) of Sterilisatie.
   2. Mannen moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken en geen kind te verwekken of sperma te doneren voor de duur van het onderzoek en gedurende 90 dagen na voltooiing van de therapie

   Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair is gebleven) die aan ten minste een van de volgende criteria voldoet:

   1. Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan
   2. Is gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden).
7. Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
8. Meetbare ziekte is niet vereist, maar evalueerbare ziekte is vereist
9. Levensverwachting van minimaal 3 maanden

Uitsluitingscriteria voor zeoxanthine plus pembrolizumab

1. Patiënten die immunotherapie, chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 21 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of patiënten die niet zijn hersteld tot graad 1 of lager van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 21 dagen eerder zijn toegediend, met uitzondering van alopecia, gd 2 vermoeidheid, gd 2 gehoorverlies van platinamiddel en endocrinopathieën op stabiele substitutietherapie.
2. Voorafgaande graad 3 of hoger immuungemedieerde toxiciteit gerelateerd aan PD-1- of PD-L1-remmer. Voorafgaande graad 2 of hoger colitis, diarree, hepatitis, neurologische, cardiale, immuungemedieerde toxiciteit gerelateerd aan PD-1 of PD-L1-remmer. Uitzonderingen zijn vitiligo en gecontroleerde endocrinopathieën.
3. Patiënten krijgen mogelijk geen andere onderzoeksgeneesmiddelen of gelijktijdige chemotherapie of bestralingstherapie.
4. Patiënten die orale steroïden innemen met of meer dan het equivalent van 10 milligram orale prednison per dag.
5. Onvermogen om pillen door te slikken.
6. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als zeaxanthine.
7. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
8. Patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege de mogelijkheid van aangeboren afwijkingen en de mogelijkheid van dit regime om zuigelingen te schaden. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
9. Patiënten met actieve hersenmetastasen die palliatie met steroïden nodig hebben en niet stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken na bestraling of operatie
10. Leptomeningeale carcinomatose
11. Patiënten met een andere primaire maligniteit die niet in remissie zijn gedurende ten minste 3 jaar. Uitzonderingen zijn niet-melanoom huidkanker, curatief behandelde gelokaliseerde prostaatkanker met normaal prostaatspecifiek antigeen, prostaatkanker met een laag risico verwachtingsvol gevolgd, gereseceerd stadium 1 colonkanker, gereseceerd stadium 1 borstkanker, cervicaal carcinoom in situ op biopsie, melanoom in situ gereseceerd, of squameuze intra-epitheliale laesie op PAP-uitstrijkje.